高尿酸血症与慢性肺源性心脏病的相关性研究：基于LASSO回归与倾向性评分匹配法
慢性肺源性心脏病（chronic pulmonary heart disease，CPHD）是一种死亡率高、预后差的心血管疾病，主要由慢性肺部疾病引起肺动脉高压及右心室功能障碍，最终导致心力衰竭甚至死亡，80%~90%的CPHD由慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）引起［1］。虽然并非所有患者会经历COPD向CPHD的转变，但对于发展为CPHD的患者而言，其预后不容乐观。然而，目前对于COPD向CPHD进展的影响因素的认识尚不完全。已有的研究表明，CPHD发生、发展过程有多种危险因素参与，包括性别、年龄、吸烟、病程、感染等［2］。近年来，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）被证实与多种心血管疾病有关，已逐渐成为临床关注的重点［3］。然而，目前关于HUA在COPD向CPHD进展中的作用尚未得到充分阐明。因此，本研究通过回顾性病例对照研究和数据分析，利用LASSO回归和倾向性评分匹配法（PSM）控制影响血尿酸（serum uric acid，SUA）的关键混杂因素，深入探究HUA与CPHD发生、发展的相关性，有望更好地了解HUA在COPD向CPHD转变过程中的作用，并为此类患者管理SUA水平提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究采用回顾性病例对照研究方法，纳入2019—2023年新疆医科大学第一附属医院收治的1 171例COPD患者为研究对象，根据其是否患有CPHD分为CPHD组（470例）和COPD组（701例）。纳入标准：（1）病例组符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》［4］和《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南（2018年）》［5］诊断标准的COPD合并CPHD患者，对照组符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》［4］的COPD患者；（2）≥20岁；（3）临床资料完整。排除标准：（1）排除肾功能不全、痛风、肾小管疾病；（2）其他可能影响SUA的疾病：包括恶性肿瘤、骨髓增生异常疾病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、溶血性贫血、糖尿病急性并发症等；（3）入院前1个月内使用可能影响SUA的药物：包括利尿剂、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、抗帕金森病药、免疫抑制剂、细胞毒性化疗药物以及降尿酸药物等；（4）未进行超声心动图检查，未进行血常规、肾功能等抽血化验。本研究通过新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（审批号：K202307-02）。免除知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集：包括年龄、性别、民族、吸烟（定义为吸烟行为连续或累计持续时间6个月或以上）［6］、饮酒（符合《酒精性肝病基层诊疗指南（实践版·2019）》［7］中饮酒量定义）、BMI、既往史及其他现患疾病包括高血压、糖尿病、冠心病、抑郁症、焦虑症、HUA、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、肺栓塞、特发性肺纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺部感染、肺动脉瓣疾病、先天性心脏病及心功能不全［采用美国纽约心脏病学会（NYHA）分级，3~4级为心功能不全］［8］，现患疾病诊断均符合国际疾病分类第十一修订本（ICD-11）疾病编码库［9］。
1.2.2 实验室检查结果：患者禁食8~12 h，于次日清晨空腹抽取静脉血5 mL，采用国产日立LABOSPECT008AS全自动生化分析仪检测中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）、SUA、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、D-二聚体、N末端-B型利钠肽前体（NT-proBNP）。
1.2.3 超声心动图检查：使用Vivid7型超声系统诊断仪由超声科医师依据美国超声心动图学会指南［10］完成心脏超声检查并采集右心房内径、右心室内径、左心房内径、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、右心室流出道内径、肺动脉内径、E峰/A峰（EA）、心输出量（CO）、左心室射血分数（EF）等数据。
1.3 定义及分组
1.3.1 研究变量：HUA依据《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）》［11］，不考虑性别，在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次SUA>420 μmol/L即为HUA。
1.3.2 SUA四分位数分层：将SUA水平按四分位数分层，Q1为<237.31 μmol/L，Q2为237.31~<299.00 μmol/L，Q3为299.00~≤381.29 μmol/L，Q4为>381.29 μmol/L。
1.3.3 LASSO回归：LASSO回归是一种用于处理过拟合和多重共线性问题的变量筛选方法，通过设计一种惩罚机制不断减小系数以获取一个更简洁的模型，并提高其泛化能力［12］。本研究利用LASSO回归处理过拟合和多重共线性问题，在LASSO回归系数轨迹图中，每条曲线代表了每个自变量系数的变化轨迹。用回归系数绝对值的和作为惩罚函数，将模型中与慢性肺源性心脏病结局相关性较小的特征变量的回归系数压缩至0，实现变量筛选。在交叉验证曲线中选择偏差最小时的λ，在该取值下LASSO回归模型的拟合效果最佳。采用R 4.3.0软件的“glmnet”包构建LASSO模型。
1.3.4 PSM：PSM作为用于处理非随机数据、控制和平衡混杂偏倚的统计学方法，通过计算测试对象被分配到测试组的条件概率，与类似特征的对照组进行匹配，得到与测试组特征相似的对照组，使得两组患者匹配后协变量趋于平衡，以更好地研究变量与结局之间的关系［13］。本研究采用PSM平衡和控制混杂偏倚，将研究对象按照有无CPHD分组，将“有无CPHD”作为因变量，以年龄、饮酒视为混杂因素做协变量，采用1∶1的近邻匹配方式，设定卡钳值=0.02，以排除混杂因素对SUA的影响，并在匹配前后测试协变量的平衡情况。匹配后，通过非参数检验和χ2检验确定病例组与对照组的协变量是否平衡，P>0.05提示匹配成功。
1.4 统计学方法
本研究采用SPSS 26.0统计学软件和R 4.3.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用LASSO回归法对变量进行筛选，采用PSM排除混杂因素影响。采用多因素Logistic回归分析探究COPD患者合并CPHD的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料比较
本研究共纳入研究对象1 171例，其中CPHD组470例、COPD组701例。CPHD组女性、汉族、吸烟、饮酒、特发性肺纤维化、慢性支气管炎、支气管哮喘比例、淋巴细胞百分比、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、CO、EF低于COPD组，心功能3~4级、HUA、肺栓塞、先天性心脏病比例、RBC、中性粒细胞百分比、SUA、BUN、D-二聚体、NT-proBNP、右心房内径、右心室内径、左心房内径、右心室流出道内径、肺动脉内径高于COPD组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组年龄、高血压、糖尿病、冠心病、抑郁症、焦虑症、OSAHS、支气管扩张、肺部感染、肺动脉瓣疾病比例、BMI、WBC、Scr、EA比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 变量筛选
通过LASSO回归在不同λ水平分别对自变量系数进行压缩，筛选出10个CPHD影响因素：HUA、饮酒、支气管哮喘、心功能3~4级、淋巴细胞百分比、右心房内径、右心室内径、左心室舒张末期内径、右心室流出道内径、肺动脉内径，LASSO回归系数分别为1.287、8.134、9.831、2.460、9.970、1.124、1.131、9.837、1.001、1.107，筛选过程见图1、2。
2.3 PSM后两组基线资料比较
LASSO回归筛选出变量后，将饮酒及年龄作为混杂变量进行PSM，最终得到COPD组469例、CPHD组469例。匹配后CPHD组心功能3~4级、HUA占比、右心房内径、右心室内径、右心室流出道内径、肺动脉内径高于COPD组，支气管哮喘、淋巴细胞百分比低于COPD组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 COPD患者合并CPHD的多因素Logistic回归分析
以是否患有CPHD为因变量，将单因素分析中有统计学意义的自变量（赋值情况见表3）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，HUA升高、心功能3~4级、右心房内径、右心室内径、肺动脉内径增加是COPD患者合并CPHD的危险因素（P<0.05），患有支气管哮喘、左心室舒张末期内径增加为COPD患者合并CPHD的保护因素（P<0.05），见表4。
2.5 SUA分层对患有CPHD的影响
将匹配后的患者按SUA四分位数进行分层，Q1~Q4依次为227、237、227、247例，两组SUA分层情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。进一步将是否患有CPHD为因变量（否=0，是=1），SUA水平分层为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，与Q1（SUA<237.31 μmol/L）比较，Q4（SUA>381.29 μmol/L）患者患有CPHD的风险增加1.421倍，见表6。
3 讨论
根据研究数据显示，HUA的患病率逐渐上升，目前中国HUA的总体患病率≥13.3%［14］。HUA除了与心血管疾病密切相关外，也与呼吸系统疾病相关，尤其是COPD［3］。既往研究表明，HUA可独立预测COPD患者病情恶化程度，但HUA是否与CPHD具有相关性尚无定论［15-18］。然而越来越多的研究正在逐步探究两者之间的相关性及作用机制，推测SUA水平会促进CPHD发生、发展，并提出以下推论：（1）SUA水平升高可导致过度氧化应激、蛋白质和脂质过氧化、DNA突变，最终导致不可逆转的心肌细胞损伤［19］；（2）SUA刺激血管内皮细胞释放多种致炎分子导致内皮细胞受损，引起血小板聚集和黏附，从而增加了肺血管血栓形成的风险［20］；（3）高SUA水平可以通过减少一氧化氮产生、抑制血管内膜的修复和促进血管平滑肌细胞增生等机制损伤血管内皮功能［21-22］；（4）SUA可激活肾素-血管紧张素系统间接影响肺心病的发生、发展［23］。本研究为验证此猜想，通过LASSO回归降低过拟合风险，在众多变量中筛选出前10位相关变量，确认HUA、饮酒等变量与CPHD相关。在此基础上，考虑到饮酒导致SUA升高，年龄也会影响SUA水平［24］，进一步通过PSM排除混杂因素影响后，多因素Logistic回归分析结果显示HUA是CPHD发生、发展的影响因素，患有HUA的COPD患者发生CPHD的风险是无HUA患者的3.414倍，尤其对于SUA>381.29 μmol/L的COPD患者，其患CPHD的风险增加1.421倍，与既往研究结果一致［25-26］。说明定期监测SUA对于CPHD患者有重要意义。
本研究表明，患有支气管哮喘的COPD患者发生CPHD的概率是无支气管哮喘COPD患者的0.539倍，此结果与过去认为支气管哮喘是CPHD危险因素的观点相反［27］，本研究团队考虑可能与哮喘-COPD重叠综合征患者由于症状明显，早期接受规律治疗延缓疾病进展有关，有待后续进一步考证［28］；NYHA分级作为评估心功能不全程度的常用方法，可评估CPHD患者心功能等级，级别越高，代表心功能越差［8］。此外，超声心动图作为CPHD的必要辅助检查，可较为清晰地评估患者的心脏结构改变［5］。在本研究中，左心室舒张末期内径在两组中的差别具有统计学意义（P<0.05），由于右心室长期受损和收缩末期容积升高，导致室间隔在整个心动周期内持续向左心室突出，造成室间隔代偿性增厚，而心脏受心包的生理包膜所限制，左心室舒张末期内径会发生改变［29］。但右心室流出道内径在本研究中差别无统计学意义，与既往研究不一致［30］，可能与纳入研究对象罹患多种疾病有关，以及不排除样本量不足对此结果的影响，有望通过进一步扩大样本量弥补这一遗憾。
此外，本研究还有其他局限性：本研究为回顾性病例对照研究，尚不能判断两者之间是否具有因果关系，未来需要进一步开展研究，深入探讨这一问题；本研究采用LASSO回归和PSM可以有效地减少混杂因素的影响，但是LASSO回归可能因为样本量的局限性丢失潜在的重要信息，需要较大样本量来证实研究结果；PSM法作为回顾性研究处理事后随机化问题的有效方法，可以排除大部分混杂因素对研究结果的影响，对于少数潜在混杂因素，可能无法完全排除；在临床实际工作中，有些患者同时罹患多种慢性疾病，服用的某些药物（如治疗COPD的药物、心血管药物等）对SUA水平可能存在潜在影响，故本研究通过设立严格的纳入、排除标准及合理的统计学方法尽量减少这些潜在因素对研究结果的影响，但可能仍然无法完全排除所有药物的影响。
利尿剂作为CPHD患者减轻心脏负担的常用药物，已广泛用于临床治疗中。多项研究均已证实，利尿剂（如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂）可以升高SUA水平［31］，其机制主要与肾功能不全影响尿酸的排出有关。为了排除利尿剂对研究结果产生的偏移，参照既往文献，本研究将入院前1月内使用利尿剂的患者及肾功能不全的患者均排除在研究对象之外。但是，利尿剂是否会对SUA水平存在长期影响，国内外研究仍有争议，未来仍需进一步研究。本研究初步发现HUA与CPHD具有相关性，可能在使用利尿剂的CPHD患者中，SUA水平会更高，临床应该特别关注SUA水平。希望本研究能为临床工作者提供思路，在CPHD的疾病管理过程中重视SUA水平。
4 小结
综上所述，本研究利用LASSO回归解决两组患者病例资料的共线性问题，又结合PSM平衡两组之间的混杂偏倚，初步表明HUA与CPHD具有相关性，为CPHD患者的尿酸管理和监测提供新思路，建议将SUA水平作为这类患者的监测指标之一。未来希望在此基础上继续扩展，进一步行肺动脉高压亚组分析，增加这一领域的实际应用价值。
参考文献略
最后编辑于 2024-05-28 · 浏览 675
