在单细胞中绘制基因型与染色质可及性曲线图

2024年5月8日《Nature》发表一项研究：在体细胞组织分化过程中，染色质可及性的变化决定了细胞命运的启动和前体承诺。因此，体细胞突变很可能会改变染色质可及性模式，因为它们会破坏分化拓扑结构，导致异常克隆生长。然而，由于突变细胞和野生型细胞混杂在一起，要确定体细胞突变对人类样本表观基因组的影响具有挑战性。在这里，为了描绘体细胞突变如何破坏人类克隆外生长的表观遗传景观，我们开发了具有单细胞染色质可及性的目标位点基因分型（GoT-ChA）。这种高通量平台可在一次检测中将数千个细胞的基因型与单细胞分辨率染色质可及性联系起来。我们将 GoT-ChA 应用于骨髓增殖性肿瘤患者的 CD34+ 细胞，这些细胞具有 JAK2V617F 突变的造血功能。对野生型和JAK2V617F突变型祖细胞的可及性差异分析表明，突变型造血前体中存在细胞内在和细胞状态特异性转变，包括造血干细胞中的细胞内在促炎症特征，以及巨核细胞祖细胞中独特的促纤维化炎症染色质景观。线粒体基因组图谱和细胞表面蛋白表达测量的整合，通过归因法将基因分型扩展到 DOGMA-seq，实现了基因型、染色质可及性、RNA 表达和细胞表面蛋白表达的单细胞捕获。总之，我们的研究表明，JAK2V617F 突变会以细胞内在和细胞类型特异的方式导致表观遗传学重构，从而影响炎症状态和分化轨迹。我们设想，GoT-ChA 将有助于未来对恶性和非恶性情况下不同克隆群体中体细胞突变与表观遗传改变之间的重要联系进行广泛研究。