5-甲氧基色胺的结构药理学和治疗潜力

2024年5月8日《Nature》发表一项研究：麦角酰二乙胺（LSD）和迷幻药等迷幻物质显示出治疗各种神经精神疾病的潜力。这些化合物被认为是通过血清素（5-羟色胺（5-HT））受体 5-HT2A产生致幻和治疗效果的。不过，5-HT1A 也参与了色胺致幻剂的行为效应，特别是 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT），这是一种存在于科罗拉多河蟾蜍毒素中的迷幻剂。尽管 5-HT1A 是一个有效的治疗靶点，但人们对迷幻药如何作用于 5-HT1A 以及该受体介导了哪些效应知之甚少。在这里，我们通过 5-HT1A 的五种低温电子显微镜（cryo-EM）结构、系统药物化学、受体诱变和小鼠行为，绘制了 5-MeO-DMT 药理学的分子基础。通过分析 5-HT1A 和 5-HT2A 的 5-甲氧基色胺的结构-活性关系，可以确定 5-HT1A 信号效力、功效和选择性的分子决定因素。此外，我们还将 5-MeO-DMT 及其类似物与泛羟色胺能激动剂 LSD 和临床常用的 5-HT1A 激动剂的结构相互作用和体外药理学进行了对比。我们的研究表明，5-HT1A 选择性 5-MeO-DMT 类似物不具有致幻作用，但在社会挫败动物中仍具有抗焦虑和抗抑郁活性。我们的研究揭示了5-HT1A靶向迷幻药和治疗药物的分子方面，这可能有助于未来开发治疗神经精神疾病的新药物。