社区居民长期服用质子泵抑制剂和处方精简的现状及影响因素研究
从使用时长的角度，可将质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的使用分为短期（4~8周）和长期，大多以使用时间8周或6个月以上定义为长期服用；从使用目的角度，也可将PPI使用分为治疗性和预防性。近年逐渐有报道揭示长期服用PPI会增加罹患全身各器官疾病风险，包括急性肾损伤、低镁血症、维生素B12和铁吸收不良、萎缩性胃炎、胃底腺息肉、肺炎、骨折与骨质疏松、心肌梗死、显微镜下结肠炎、小肠细菌过度生长、自发性细菌性腹膜炎、艰难梭状芽孢杆菌感染、痴呆和肿瘤等［1-2］。
处方精简是指对于可能导致损害或不再获益的用药，减少该药剂量或停用该药的计划和管理过程［3］。2017年发布了加拿大PPI处方精简指南，明确需要考虑处方精简的指征，提供精简流程和指导，帮助临床医生、临床药师安全、有效地进行PPI处方精简［4］。广东省药学会于2019年7月发布了《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》［5］，重点强调了PPI预防性使用的适应证、剂量、疗程。目前国内暂无社区长期服用PPI人群的相关报道［6］，因此，本研究为了解社区长期服用PPI居民的用药情况，对社区居民PPI长期服用的认知及对处方精简的态度开展调查，探究可开展PPI处方精简的居民用药情况及影响连续服用时间的因素，以期为PPI安全合理用药和长期药物管理提供参考。
1 对象与方法
1.1 调查对象
本研究于2020年6月—2021年1月，调取2018-04-01—2020-01-01就诊于北京市西城区什刹海社区卫生服务中心使用PPI患者相关诊疗数据，通过社区电子健康信息系统（HIS系统）调取PPI全部处方，开具PPI处方的居民共3 355例，两次处方时间<30 d为连续治疗，连续治疗的时间为1个PPI治疗疗程。单次治疗疗程时间>8周为长期处方PPI，共389例，见图1。
1.2 研究方法
1.2.1 本研究为横断面研究，主要从以下两个方面展开研究：（1）收集北京市西城区什刹海社区卫生服务中心HIS系统获得长期处方PPI的389例居民一般情况（性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、是否签约家庭医生等）；通过电话进行问卷调查，内容包括是否连续使用PPI、PPI用药指征、PPI连续服用时间、是否同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）和/或抗血小板药物、合并慢性疾病情况、用药数量、是否可开展PPI精简处方、多重用药情况等。（2）对2020年6—12月仍长期服用PPI，且可开展处方精简的居民共92例，进行PPI长期服用的认知及处方精简态度的电话问卷调查。调查问卷的设计是在查阅文献资料的基础上，结合消化内科专科医生审核意见自行设计。前期对10例居民进行预调查，根据回答意见对问卷内容进行修改完善。调查内容包括3部分：居民对PPI使用的了解情况、PPI使用的随访情况、对PPI处方精简的意愿。
PPI处方精简判断标准［4-5，7-8］：（1）胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）治疗>8周（C或D级反流性食管炎除外）。（2）除外胃泌素瘤、巴雷特食管、佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome）。（3）预防NSAIDs引起的消化性溃疡，危险分层为低危，即无复杂上消化道溃疡病史（溃疡引起出血、穿孔或梗阻）或无以下危险因素（年龄>65岁；大剂量NSAIDs治疗；同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂；有消化性溃疡或上消化道出血病史）。（4）抗血小板治疗无以下危险因素，主要包括消化道出血或溃疡病史、双联抗血小板、合用抗凝药物、合用NSAIDs、合用大剂量糖皮质激素。（5）抗血小板治疗危险因素小于2项［年龄>65岁、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、有消化不良或GERD症状、长期饮酒］。（6）慢性胃炎或糜烂性胃炎。（7）无消化道溃疡出血病史。（8）无严重精神疾病。
GERD典型症状：反酸、胃灼热、上腹痛；GERD非典型症状：消化不良、胸骨后痛、早饱、腹胀、嗳气、恶心［9］。慢性病：按照国际疾病分类（ICD-10）标准，根据居民健康档案结合就诊记录，确定居民慢性病种类。多重用药：用药数量≥5种。
1.2.2 调查方法与质量控制：调查数据采用双人录入Excel、进行核对，研究过程遵循一般伦理学要求，在电话问卷调查及数据收集前，告知被调查者研究目的和内容，采取自愿参与调查的方式。研究过程中涉及的个人信息等均对研究人员外的人员进行保密，尊重被调查者的知情同意权和隐私权。研究涉及内容不用于本研究之外的其他用途。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0对居民的人口社会学资料、疾病相关资料和调查问卷结果进行描述性分析；符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。等级资料的比较采用秩和检验。对可开展处方精简居民连续服用PPI时间>6个月的影响因素采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 调查对象基本情况
本次调查排除拒绝回答或无法联系、未连续服用PPI的患者后，最终318例长期服用PPI的居民纳入研究。平均年龄为（63.9±12.5）岁，男124例（39.0%）、女194例（61.0%），签约家庭医生居民262例（82.4%），超重居民（BMI≥24 kg/m2）192例（60.4%），吸烟66例（20.%），饮酒41例（12.9%），使用单联抗血小板治疗的居民159例（49.1%），使用双联抗血小板治疗的居民27例（8.5%），服用NSAIDs类药物居民有52例（16.4%），合并慢性疾病的数量平均为（3.3±1.4）种，用药数量平均为（6.1±3.3）种，可开展PPI处方精简的居民231例（72.6%），多重用药居民201例（63.2%）。PPI处方用药指征中预防NSAIDs和抗血小板药物消化道损伤202例（63.5%），反流性食管炎75例（23.6%），GERD 29例（9.1%），见表1。PPI长期服用居民合并的慢性疾病主要有：高血压［256例（80.5%）］、冠心病［171例（53.77%）］、2型糖尿病［158例（49.76%）］、骨关节病［91例（28.62%）］，见表2。
2.2 可开展处方精简居民连续服用PPI时间分析
将可开展处方精简的231例患者分为连续服用PPI>6个月组［n=64，平均年龄（68.1±11.7）岁］和≤6个月组［n=167，平均年龄（61.1±12.5）岁］。两组年龄、合并慢性病数量、平均用药数量、单联抗血小板治疗情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
以连续服用PPI>6个月为因变量（赋值：≤6个月=0，>6个月=1），将单因素分析中有统计学意义的因素设为自变量，进行多因素Logistic回归分析显示，患者的年龄、用药数量是连续服用PPI>6个月的影响因素［OR=1.044，95%CI（1.016~1.073）；OR=1.175，95%CI（1.009~1.376），P<0.05］，见表4。
2.3 居民对PPI长期服用的认知和对处方精简的态度分析
可开展处方精简的居民中，92例于2020年6—12月期间仍服用PPI。对其进行二次电话问卷调查。
2.3.1 对PPI使用的了解情况：82.6%（76/92）的居民知晓药物使用的适应证，其中有反酸、胃灼热、上腹痛等GERD症状的有59例（77.6%），不了解PPI长期服用的不良反应风险的占70.7%（65/92），了解PPI长期服用不良反应风险的主要途径为通过医生了解占88.9%（24/27），通过药师了解占11.1%（3/27），社区宣传或网络宣传等途径了解占11.1%（3/27），见表5。
2.3.2 长期服用PPI居民的随访情况：40.2%（37/92）的居民在过去1年曾与医生核对药物清单；42.4%（39/92）的居民曾与全科医生或药师讨论PPI药物是否继续使用，13.0%（12/92）的居民认为不需要与全科医生或药师讨论继续用药问题。77.2%（71/92）的居民曾自行停药、减药，在医生指导下停药、减药的仅有28例（30.4%），见表6。
2.3.3 对PPI处方精简的态度：71.7%（66/92）的居民愿意在全科医生的帮助下精简PPI。40.2%（37/92）的居民认为目前长期服用的药物数量多，但都必要；17.4%（16/92）的居民表示目前用药数量多，可以减少。关于对PPI处方精简的担忧方面，76.1%（70/92）的居民担心停药后症状反复，20.7%（19/92）的居民担心发生其他药物消化道损伤风险，见表7。
3 讨论
PPI是抑酸效果好且安全性高的药物，近年来PPI长期服用的不良反应报道逐渐增多，引起大家重视，并逐渐意识需要对PPI长期服用患者开展处方精简工作［2，10］。除特殊情况外，PPI多推荐短期使用，治疗时长为4~8周［4，11］。国内对基层PPI长期服用情况和对PPI处方精简态度的鲜有报道。
3.1 社区318例长期服用PPI患者的用药情况
本研究期间，北京市西城区什刹海社区卫生服务中心共有318例长期服用PPI居民，占同期PPI处方居民的9.5%。国外基层医疗卫生机构的长期服用PPI比例为4.4%~11.8%，本研究结果与其相近［12］。其中以女性居多［194例（61.01%）］，女性患者可开展处方精简的人数多于男性患者（145/86），可能与女性患者更容易出现不合理用药的情况，较男性更经常使用医疗系统，且女性更容易患非糜烂性反流性食管炎，接触相关药物机会更多相关［12-17］。
本研究中长期服用PPI患者平均用药数量为（6.1±3.3）种，多重用药患者占63.2%；平均年龄为（63.9±12.5）岁，合并慢性病数量平均为（3.3±1.4）种。老年人是多病共存的高发人群，导致多重用药问题，70%~75%社区老年人服用5种及以上药物［15］。
本研究中PPI长期服用主要指征为预防NSAIDs和抗血小板药物消化道损伤［202例（63.5%）］；57.5%的居民使用抗血小板药物治疗；合并的慢性疾病主要为高血压［256例（80.5%）］、冠心病［171例（53.8%）］、缺血性脑血管病［49例（15.4%）］。丹麦一项全国研究显示近50%的服用PPI患者同时服用NSAIDs、抗血小板或抗凝剂等具有消化道出血风险的药物［18］。PPI可减少10%~15% NSAIDs相关的消化道损伤风险和高风险患者6~12个月内溃疡出血风险，指南建议对消化道损伤风险为中-高级的患者长期预防性使用PPI［19-20］。
此前英国一项研究指出消化不良是初级卫生保健系统中长期服用PPI的首要指征［12］，但由于消化不良是GERD的不典型症状，且社区卫生服务中心缺少鉴别消化不良病因的辅助检查设施，不能明确诊断，所以本研究未将消化不良单独纳入PPI用药指征。
另一项主要长期服用PPI的指征为反流性食管炎［75例（23.6%）］和GERD［29例（9.1%）］。GERD的首选治疗药物是质子泵抑制剂，其起效快、抑酸效果好，在缓解症状和促进黏膜愈合方面均优于H2受体拮抗剂，并且建议对有GERD症状的患者进行试验性治疗［9，21］。既往研究表明长期服用PPI患者中GERD占33%~46%，是长期服用PPI患者主要的使用指征，本研究结果与其相一致［12，22］。反流性食管炎占GERD的30%~40%，轻度的反流性食管炎（LA分级为A级和B级）使用PPI治疗4周后，通常黏膜可愈合，而重度食管炎（LA分级为C级和D级）患者需要使用8周或更长时间使黏膜愈合；建议重度食管炎患者长期服用PPI，控制反流症状，促进黏膜愈合［4，23］。由于担心症状反复或对于药物疗效的依赖，导致患者不愿停药或减药而继续服用PPI［24］。
3.2 患者连续服用时间对比
本研究对患者连续服用时间进行对比发现，可开展PPI处方精简患者连续服用>6个月组与≤6个月组年龄、合并慢性病数量和用药数量之间有差异（P<0.05）；多因素Logistic回归分析提示年龄和用药数量是连续服用>6个月影响因素［OR=1.044、95%CI（1.016~1.073），OR=1.175、95%CI（1.009~1.376），P<0.05］。长期服用PPI患者跌倒和骨折风险的研究也表明，年龄较大和用药数量多的患者跌倒和骨折风险增加［16］。因此，社区医生在门诊工作中需注意年龄较大和用药数量多的患者，此类患者的PPI使用时间可能过长，着重对其进行用药安全教育和指导，并及时开展PPI处方精简工作。
开展处方精简是优化药物合理使用的重要步骤，其核心是以患者为中心的积极干预的药学服务，需要医患共同决策，并密切监测精简效果，及时发现不能耐受精简的情况。PPI减量后需要维持治疗4~8周，逐渐停用或换用胃黏膜保护剂或H2受体拮抗剂。对于精简方式的选择目前仍有争议，不管直接停药还是逐渐停药，需要监测停药后是否有戒断症状，即酸反跳性分泌引起的GERD症状。现有研究不能表明哪种方式处方精简效果更好，可结合患者意愿，共同决定精简方式。后续开展处方精简工作，要充分发挥全科医学的连续性照顾特点，改善患者PPI长期合理使用，提升该社区PPI药学服务质量。
3.3 居民对PPI长期用药的不良反应风险认知不足
本研究对PPI长期服用及处方精简的认知和态度调查结果显示，82.6%的居民表示知晓PPI药物的使用指征，其中大部分了解的使用指征为反酸、胃灼热等GERD症状（59/92，77.6%）。近期一项研究显示年龄是影响药物适应证知晓率的影响因素，其中24.0%的居民不知晓药物的使用适应证，年龄越大的患者对药物的使用适应证知晓越差［25］。缓解症状是患者较为容易了解的药物使用指征。
本次调查结果表明居民了解PPI长期服用不良反应风险的患者较少且途径单一。仅有27例居民了解长期应用的不良反应风险，居民获取相应信息的主要途径是医生［24例（88.9%）］和说明书［11例（40.7%）］，仅有3例（11.1%）患者通过药师了解不良反应风险，也有3例（11.1%）居民通过网络或社区宣传了解。社区药师与患者沟通交流机会集中在发药与核对药品，没有相应的药学服务门诊。并且PPI相对安全，不良反应的诊断也多依靠辅助检查设备，患者接触到不良反应报道的机会少。随着药学服务在用药安全方面的重要性不断显现，越来越需要临床药师参与到患者的长期管理中。该社区卫生服务中心及所辖站点需要对患者进行长期用药安全的宣传教育，丰富宣传方式，结合智慧医疗和互联网探索用药管理新模式，并且发挥药师在长期管理中的作用，提高社区药学服务质量。
3.4 居民对PPI处方精简态度积极
处方精简的研究前期很少关注医患共同决策和患者的意愿，但患者是开展处方精简的中心，是实施处方精简的关键，也是最终获益者，而且患者对于参与到临床决策的意愿也是非常强烈的，所以患者对于处方精简的意愿尤为重要［26-27］。研究结果尽管现阶段在医生指导下PPI处方精简的患者较少，但大部分患者愿意尝试停药、减药或换药［66例（71.7%）］，对处方精简的担忧主要是症状的反复［70例（76.1%）］。国外研究有67%~92%的患者愿意开展处方精简［25，28-29］；国内一项重庆地区社区老年慢性病患者的调查显示，83.6%的患者愿意在医生的指导下进行处方精简［30］。本研究结果与其相一致，患者的处方精简态度均较为积极。
居民中有57.6%认为目前的药物较多，有17.4%的患者认为可以减少目前服用的药物。既往研究表明，虽然大部分患者的意愿积极，仅有1/3的患者愿意实施处方精简，基层社区卫生服务机构PPI处方精简的成功率为25%~66%［25，31］。PPI药物的精简与其他药物不同，部分患者会遇到停药后酸分泌反跳的情况，甚至健康人群服用PPI停药后会引发消化不良症状，患者停药后的6周内胃酸分泌增多，使得症状反复甚至加重，停药反应、症状反复甚至加重会影响患者开展PPI处方精简的意愿［32-33］。
缺少明确的精简流程是导致患者不愿进行停药、减药的另一主要原因［34-35］。为监测和改善用药情况，德国开发的一款决策辅助工具可帮助全科医生减少15%的PPI处方量；国内的合理用药监测系统和处方点评系统已证明可以促进合理用药和减少不合理处方［36］。但以上方法均为单张处方的合理性判断，无法对于患者长期用药情况进行监测。并且不能将患者纳入决策中的一部分。长期用药监测实施依赖于患者完善的病史和实时的长期处方情况，所以还有待进一步研究如何更好地进行医患共同决策，结合基层情况开展合理用药和处方精简工作。开展PPI处方精简工作时，需预先设计精简流程，对患者进行密切随访，并提前告知可能出现的情况及对策，提高处方精简的成功率。
本研究存在一定局限性，如对PPI长期服用数据的收集来自经济较好城市的单一社区，不能反映经济不发达、农村等地区的用药情况，并且经济情况、文化程度对于用药习惯和处方精简接受程度也可能有影响，未来需要城市与郊区、多中心、大样本量的调查，了解基层整体PPI的长期服用情况。本研究未调查基层医疗卫生机构PPI长期用药的管理情况，未调查基层医护人员对PPI长期服用认知和对PPI处方精简的态度，未来可对临床指南使用、实施阻碍等方面进行研究。探索适合基层的PPI处方精简模式，评估处方精简的效果。
4 小结
本研究中社区长期服用PPI居民年龄较大、女性居多，多重用药比例高；长期服用PPI患者的主要用药指征是预防NSAIDs和抗血小板药物相关消化道损伤及GERD。大部分长期服用PPI居民可以开展PPI处方精简。居民的年龄、用药数量是其PPI连续服用>6个月的影响因素。长期服用PPI居民对PPI长期服用的不良反应认知不足，对PPI处方精简的态度积极，需加强PPI长期用药管理。
参考文献略
