心率变异性：循证医学的当今证据

心率变异性（heart rate variability，HRV）是通过分析窦性心律逐次心搏间期的差异，评估自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）对心脏节律的调控功能，进而反映心脏自律性及与身体机能状态的相关信息，是通过从心电图中收集的RR间期变化来测量的。目前HRV已经成为评价自主神经功能最常用的无创方法之一。自主神经系统功能障碍常影响心血管疾病的发病率和死亡率，因此HRV与心血管疾病密切相关。HRV和预后之间的关系，包括全因和心血管病死亡率，已经在静息、运动和动态心电图进行了研究。Hillebrand等¹的一项荟萃分析发现，同时使用静息和动态心电图监测，在没有已知心血管疾病的患者中，较低的HRV与首次心血管事件的风险增加32%~45%相关。此外，HRV的升高显示出一种保护作用，正常NN间期标准差（SDNN）增加1%，导致致死性或非致死性心血管疾病事件减少约1%。

一、利用静息心电图测定HRV与预后

Zutphen研究评估了878例50~65岁男性的静息心电图中获得的HRV，他们被称为中年队列，并在15年后进行了随访。来自原始人群和新患者的参与者组成了885例患者的一组，称为老年队列。使用静息15~30秒的12导联心电图数据计算SDNN，研究人员发现在中年队列中HRV<20ms的患者与HRV在21~39 ms的患者相比5年随访冠心病死亡率（RR2.1，95%CI [1.1-4.1]）和全因死亡率(RR 2.1，95%CI[1.4-3.0%]）增加。HRV最高（≥40ms）患者的死亡率没有显著变化。在老年队列中没有发现与死亡率相关性。

Rotterdam研究纳入了5272例年龄≥55岁（平均 69 ± 9岁）的患者，并获得了10秒静息12导联心电图。SDNN值分为四分位数，分为第25、50和75百分位，分别为9.6 ms、15.2 ms和25.9 ms。研究人员发现，在校正了年龄和性别后，最低四分之一的患者的心脏死亡率增加了80%（HR1.80，95%CI[1.0-3.2]）。最高四分之一的患者有最显著的心脏死亡率调整风险（HR2.3,1.3-4.0），这表明低或高的SDNN可能与老年人群的死亡率相关。

社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究⁴采用病例队列方法分析900例无CAD患者，并使用2分钟心电图、SDNN、连续RR间期差异的均方根（RMSSD）和RR间隔相差大于50 ms的百分比（pNN50）。人口统计学调整生存分析显示，最低三分位数组与所有变量的中三分位数和最高三分位数相比，全因死亡和冠状动脉疾病发生率的RR增加。与中间组相比，最低三分位数（<30 ms）的死亡率RR为2.10。

La Rovere等⁵仅研究了扩张型心肌病患者，发现HRV的降低可的预测猝死。在患者自主呼吸以及控制呼吸时间记录8分钟静息心电图。研究发现，扩张型心肌病患者自发呼吸时的低频（LF）功率降低（30 ms² vs.45 ms²，P=0.01）而控制呼吸时（28 ms² vs. 40ms²，P=0.02）。在3年的随访期间，控制呼吸期间低频功率的降低可以预测猝死（RR2.8，95%CI[1.2-6.8]），与左心室大小无关。

静息HRV测量已被用于将增强的交感自主神经系统（SANS）活性与心肌不稳定和致心律失常潜在可能联系起来。然而，鉴于对压力感受器和窦房结的作用，HRV是对交感自主神经系统的间接测量。周期性复极化动力学（PRD）可以通过聚焦于静息三维心电图的低频模式来获得，可以作为一种更直接的测量方法。⁶导致异质性交感神经激活的因素，如既往的心肌梗死、糖尿病和遗传性通道病，都与静息时更大的PRD相关。先前的研究表明，静息PRD可以预测心肌梗死后的死亡率，独立于已建立的危险因素，如左心室射血分数、全球急性冠脉事件登记（GRACE）评分、QT变异性指数增加和HRV降低。目前的研究正在进行中，以更好地理解PRD在识别预防性ICD放置患者中的作用。

二、利用动态心电图测量HRV与预后

虽然心电图是心脏监测的既定金标准，但技术的进步已经允许商业产品的开发，以便进行院外监测。心电图和基于光的体积描记术已被证实是心率的准确测量，使用这些检测方法的商业产品可以准确和延长检测心律失常，如房颤。随着越来越多的证据表明HRV可以作为一种预后工具，人们也一直在尝试验证这些基于家庭的HRV技术。Tsuji等⁷对最初的Framingham研究中的患者进行了研究，发现HRV降低患者的全因死亡风险增加。使用2小时动态心电图监测，研究人员考虑了最初Framingham研究中的736例患者。他们发现，在对年龄、性别和临床危险因素进行调整后，NN间期标准差（SDNN）、LF、极低频（VLF）、高频（HF）和总功率低于1个标准差的患者在4年内全因死亡率的风险都增加了。SDNN是调整后唯一存在风险升高的时域因素（HR1.38，95%CI[1.13–1.70]，P=0.019）。在所有HRV参数中LF值降低与最高调整风险（1.70，95%CI[1.37–2.09]，p=0.001）相关。此外，一项结合原始Framingham研究和Framingham后代研究的研究⁸（n=2501，平均年龄53岁），表明2小时动态心电图监测，SDNN较低的患者的心脏病发生率明显更高（12.40 vs. 2.06）。

心肌梗死后自主神经张力和反射（ATRAMI）研究⁹考虑了SDNN对1284例近期心肌梗死患者的预后价值。本研究将前28天内的心肌梗死患者纳入研究，并进行动态动态心电图监测进行SDNN分析。压力反射的敏感性通过测量心率-血压对注入苯肾上腺素的反应来评估。多因素分析显示，SDNN <70 ms或压力反射敏感性<3 ms/mmHg的患者显示心脏死亡风险增加。在这两个参数都降低的患者中，2年死亡率为17 %，而在这些参数保持稳定的患者中为2%。Klieger等¹⁰证实了类似的心肌梗死后结果，与SDNN>100ms的患者相比，SDNN<50ms的心肌梗死后患者的死亡率RR为5.3。意大利中央医院（GISSI-2）研究¹¹分析了HRV在最近接受纤溶治疗的心肌梗死患者中的有效性。在567例患者中，7.8 %在1000天的随访期间死于心血管原因。HRV参数显示SDNN<70ms（RR 3.0）、RMSSD<17.5ms（RR 2.8）和pNN50<200（RR 3.5）的相对风险升高。

虽然经常用于预测死亡率，但Reed等¹²将HRV作为室性心律失常的预测因子。Vybrial等¹³在24例佩戴动态心电图监测仪并发生心室颤动的患者中，发现HRV指数没有一致的变化。Huikuri等¹⁴发现，与正常对照组和未发生心律失常的术后患者相比，发生室速或心脏骤停的术后患者的HR、SDANN、HFP、LFP和VLFP显著降低。这些变化发生在室性快速心律失常前1小时，且持续性心律失常患者的降低程度更为明显。Shusterman等¹⁵证明，在心律失常事件发生前的2小时内的仅HRV变化就可以预测室性快速心律失常的发生。

针对射血分数低于35 %、心功能分级为NYHAⅢ或Ⅳ级、QRS持续时间>130ms的患者， Adamson等¹⁵试图评估动态心电图为可植入式心脏再同步装置评估预后的可行性。使用心房间期，HRV被定义为每24小时内5分钟AA间期中位数的标准差（SDAAM）。他们发现，与较高的SDAAM相比，在随访12个月内，SDAAM最低（<50 ms）患者的全因死亡率（HR 3.2，P=0.02）和心血管相关死亡（HR 4.4，P=0.01）最高。此外，被纳入本研究的住院患者的绝对SDAAM值较低。

多中心自动除颤器植入试验-心脏再同步化治疗（MADIT-CRT）试验随访射血分数低于30 %、QRS持续时间>130 ms、NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级非缺血性心力衰竭患者，将他们随机分为心脏再同步化治疗（CRT-D）或单独ICD。在对这些患者的回顾性分析中，Sharazi等人发现SDNN最低三分位数（≤93ms）的患者有更高的死亡率或心力衰竭率（24 % vs. 17 %，P=0.004）。使用VLF等频域测量方法也显示了类似的结果（28 % vs. 14 %，P<0.001）。总体结果与英国心力衰竭评估和风险评估试验（UK-Heart）试验¹⁸一致，该试验显示心力衰竭和SDNN值降低的患者的死亡风险增加。在他们的亚研究分析中，MADIT-CRT研究人员得出结论，心力衰竭患者的动态HRV分析可以确定哪些患者从CRT中获益最多；低HRV对于CRT-D与单纯ICD相比没有益处，而接受CRT-D治疗的HRV保留患者死亡风险较低。HRV似乎不仅可以用于评估心力衰竭患者的死亡和住院风险，而且还可以用于确定CRT-D治疗的候选者。

三、运动测量HRV与预后

在第一项关于运动、HRV和预后的研究中，Dewey等¹⁹对1335例受试者（95 %男性）在跑步机测试的第1分钟和最后2分钟和恢复的前2分钟的RR间期数据进行了时域和频域HRV分析。对平均随访5年期间累积的53例心血管死亡和133例全因死亡进行了Cox生存分析。调整潜在的混杂因素后，在峰值运动和恢复期更大的连续RR间期差异均方根，更大的高频功率和高频功率的百分比，更低LF功率的百分比，以及在恢复期更低的LF/HF比值，与全因和心血管死亡的风险增加显著相关。在所有考虑的时域变量中，恢复期间连续差均方根的对数是心血管死亡率的最强预测指标，最高五分位数的与最低五分位数相比（调整后的RR5.0，95%CI[1.5-17.0]）。恢复期间的Log HF功率是频域参数中心血管死亡率的最强预测因子，最高的五分位数与最低的五分位数相比（调整后的HR5.9，95%CI[1.3-25.8]）。他们的结论是，在临床运动测试中和临床运动测试后的运动诱导的HRV变量强烈预测心血管和全因死亡率，而不依赖于临床人群中的临床因素和运动反应。

尽管在Dewey等¹⁹的研究中发现了很强的关联，但其他研究者，如Nieminen等²⁰认为这些发现可能主要是由心率单独驱动的。由于HRV与生理上的心率（自主神经系统）和数学上的心率（RR间期）相关，因此需要进一步考虑这一关系，以便在风险分层中整合这些变量。Pradhapan等²¹通过评估心率纠正对运动前和运动后HRV的影响来探索这一点。他们从芬兰心血管研究队列中选择了1288例患者。纳入标准包括完成的最大量运动测试在运动前静息期间、和峰值运动后恢复即刻至少2分钟的良好质量的HRV测量。对所有参与者进行了心脏和非心脏死亡率的随访，平均时间为54个月。研究人员得出结论，运动诱导的HRV参数（RMSSD：0.67/0.66、VLF功率：0.70/0.62、LF功率：0.79/0.65；心脏性死亡率和非心脏性死亡率）强烈预测心脏死亡率，与非心脏死亡率相似，但相关性较弱。与Sacha等²²提出的当代数据一致，当预测心脏和非心脏死亡率时，降低静息时HRV对心率的依赖可提高预后能力。

四、体位变化测量HRV与预后

在一项关于短期HRV对稳定型冠状动脉疾病（CAD）患者预后价值的前瞻性研究中，Hayano等分析了250例接受择期冠状动脉造影的患者在起搏呼吸下直立倾斜过程中的体位性LF反应。85例（34%）患者出现体位性LF功率增加（R组），83例（33%）患者略有下降（D1组），82例（33%）患者出现大幅下降（D2组）。在随后的99个月的随访期间，有13例心源性死亡和12例非心源性死亡（图1）。在随访期间，三组在基线或冠状动脉干预时的临床特征或冠心病严重程度没有差异；然而，在99个月期间，R、D1和D2组99个月的心脏死亡率分别为12%、6%和0%。在排除64例在随访期间接受β阻滞剂治疗的患者后差异增强（分别为15%、7%和0%）。这些观察表明，LF升高是稳定型冠心病患者心脏死亡风险的一个预测因子。

五、长期HRV的非高斯性与预后

非高斯性指数(λ)是Kiyono等²⁴开发的长期HRV指标。长期HRV的研究报道了在充血性心力衰竭患者²⁵和心肌梗死后患者²⁶，特别是左心室射血分数保持的患者中²⁷，HRV非高斯性增加与死亡风险增加之间的关联。

Hayano等²⁷回顾分析了ENRICHD研究中687例急性心梗后患者，其中147例LVEF≤35%，540例LVEF>35%，其中23例（16%）和22例（4%）分别在25个月的随访期间死亡。从基线24 h心电图开始，计算SDNN、rMSSD、pNN50、ULF功率、VLF功率、LF功率和HF功率、减速力（DC）、短期缩放指数（α1）、非高斯指数（λ_25s）和心率循环变化幅度（Acv）。他们将这些心率变异性参数分为三类：第1类包括DC、SDNN、α1、ULF、VLF、LF和Acv；λ_25s独立地作为第2类；rMSSD、pNN50和HF作为第3类。在单因素分析中，无论LVEF如何，属于此类指标预测死亡率最好。然而，在多变量分析中，低LVEF患者的死亡率由第1类或第3类预测的组合预测最好，而对于非低LVEF患者，第1类和第2类预测的组合预测最好。

HRV是评估各种因素（如环境、情绪、思想、感觉等）对神经系统影响以及神经系统如何相应的反应的最佳方法之一。近年来，配备有光电体积描记器（PPG）传感器的可穿戴手表的广泛使用，促进了日常生活中脉搏波信号的测量，因此，已经发表了许多研究，试图使用脉搏率变异性（PRV）作为HRV的替代品。然而，在日常活动中将经典的LF-HF框架应用于PRV存在严重的缺陷。为了使用HRV和PRV来评估日常生活中的自主功能，并从中提取其他有用的生物医学信息，有必要研究和开发超越经典框架的捕获它们的新方法。

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