冻干工艺经验谈-冻干机性能对冻干参数设定和冻干周期的影响

前言：

高效的冻干过程首先需要良好的冻干参数设计，是否能够按照良好的冻干参数执行冻干过程则与冻干机性能息息相关。每台制药设备都为产品生产工艺服务，冻干机的性能也一样直接影响良好冻干参数的实现程度。

正文：

通常我们认为：实验室冻干机的冻干参数直接应用在商业化冻干机获得的产品往往水分会高于实验室冻干机冻干的产品，这是由于随着冻干机冻干面积的放大，传热效率可能较实验室冻干机有所降低。

如果我们换一种思路：传导给每一个单位剂量包装的热量相同，制品中水分升华的速率是相同的，那么当箱阱通道截面积不制约这些水汽的流通，且冷阱中盘管/搁板的捕冰效率满足对这些水汽分子的瞬间捕集时，商业化冻干机冻干制品使其水分达到与实验室冻干制品相同水平的冻干周期应与实验室冻干机的冻干周期相同。

如上所述，没有过程监控装置的传统冻干机无法及时了解制品的升华情况，导致工艺转移过程中冻干参数的调整。凸现了不同冻干机传热效率变化在设定冻干参数条件下，产品具有不同的冻干进程情况。

实验型冻干机在满载条件下常常达不到其所标称的设备性能参数，针对低玻璃化转变温度的制品设定的高升华速率冻干参数，往往在满载条件下一次干燥过程中，制品发生熔化。这并非是升华温度高所致，当箱阱通道截面积过小限制水汽分子通过和/或冷凝器温度较高/捕冰面积较小时，前箱的水汽不能被及时的捕集，制品中水分子扩散到前箱的速率降低，不能把搁板提供给制品的能量及时带走，制品中能量聚集导致制品温度高于塌陷温度，没有足够的支撑力，制品表观现象就是熔化。这是典型的由于设备捕冰效率差导致的冻干失败情况。

上述同样的制品，采用实验机满载时制品会出现熔化的冻干参数直接应用在商业化冻干机上大概率不会出现制品熔化情况：第一，相同的设定温度由于商业化冻干机有限的电加热功率、更长的硅油管道、更大的传热面积和更多的制品导致传递给单个制品的热量降低，制品中水分子逃逸的速率降低；第二，更粗的箱阱通道、更大的捕冰面积提供了更高效的捕冰效率。

随着密闭系统技术突破，根据排产计划和希望的更高效生产效率（如Isolator一次生物净化连续生产14天，据说目前时间最长的微生物挑战已经到28天）可能有连续冻干两次甚至三次进行一次化霜、清洗和灭菌的情况。以标准的40平方米冻干机为例，其冷凝器的捕冰量为800kg，按照一批散装药液含水200kg计算，一个化霜周期内随着冻干批次增加，使用完全相同的以压力升为终点的冻干参数，冻干周期延长。这种情况与设定的干燥温度无关，前箱水汽向捕集器方向移动并附集在捕集器上是由于水汽的焓存在差值而自发进行的，捕集器表面更低的温度更有利于水汽的附着，随着捕冰量的提高，捕集器表面结冰，新的水汽在冰的表面继续附着，虽然捕集器的温度很低，但冰表面的温度高于捕集器温度，水汽分子附着在冰表面的速率降低，导致水汽通量降低，最终导致冻干周期延长。

综上，保持稳定高效的冻干，良好的冻干参数不可或缺，实现执行良好的冻干参数则需要冻干机性能来匹配，保证搁板提供充足的热量供冰晶从制品中逃逸同时，还要保证箱阱通道截面积的水汽通量和捕集器捕冰速率和总量的匹配。