晚期子宫内膜癌中以多塔利单抗为基础的联合用药

在妇科肿瘤学会（SGO）2024年癌症妇女年会的最后一次全体会议上，介绍了RUBY/ENGOT-EN6/GOG1031/NSGO三期试验第1部分的具有统计意义和临床意义的总生存率结果以及第2部分的成年原发性晚期或复发性子宫内膜癌症患者的无进展生存率结果。

RUBY III期试验计划的目标是评估哪些原发性晚期或复发性子宫内膜癌症患者可能受益于多塔利单抗加化疗的治疗，无论是否添加尼拉帕利维持。RUBY III期试验的第1部分是研究多塔利单抗加标准护理化疗（卡铂/紫杉醇）后多塔利单抗与化疗加安慰剂后安慰剂的比较。RUBY III期试验的第2部分是评估多塔利单抗加标准护理化疗，然后是多塔利单抗加尼拉帕利作为维持治疗，与化疗加安慰剂然后是安慰剂相比。多塔利单抗加卡铂/紫杉醇和多塔利单抗加卡铂/紫杉醇后的安全性和耐受性通常与单个药物的已知安全性一致。

先前的数据显示，在一线错配修复——缺陷/微卫星不稳定性——高原发性晚期或复发性子宫内膜癌症中，多塔利单抗联合化疗与单独化疗相比，无进展生存率有统计学意义和临床意义的改善。这些数据导致了美国、欧盟和某些其他国家对该患者群体的监管批准。SGO 2024提供的数据显示，在原发性晚期或复发性子宫内膜癌症患者的总体人群中，包括目前尚未获得批准的基于免疫治疗方案的错配修复成熟（pMMR）/微卫星稳定（MSS）肿瘤患者，多塔利单抗加化疗（添加或不添加尼拉帕利）具有额外的潜在益处。

RUBY第1部分结果

在RUBY试验第1部分的更新中，观察到多塔利单抗加化疗与安慰剂加化疗相比，总体生存率有统计学意义和临床意义的提高，达到了该研究的主要终点。

在总体人群中，多塔利单抗加化疗与单独化疗显示：

死亡风险显著降低31%（危险比[HR]=0.69，95%置信区间[CI]=0.539-0.890）

中位总生存期有16.4个月的临床意义改善（44.6个月vs 28.2个月）。

在对pMMR/MSS人群的预先指定的探索性分析中，多塔利单抗加化疗与单独化疗显示：

死亡风险降低21%的具有临床意义的趋势（HR=0.79，95%CI=0.602–1.044）

中位总生存期有7个月的临床意义改善（34.0个月vs 27.0个月）。

报告作者、华盛顿大学圣路易斯医学院妇科肿瘤科医学博士、RUBY试验的美国首席研究员Matthew Powell说：“RUBY第1部分是第一项临床试验，显示免疫生态学疗法与化疗联合治疗的总生存率在原发性晚期或复发性子宫内膜癌症患者中有统计学意义和临床意义的改善。作为一名临床医生，我对RUBY第2部分试验的结果表示祝贺。该试验表明，多司他利单抗添加到化疗中可以潜在地惠及更广泛的此类癌症患者。”

在RUBY第1部分中，与安慰剂加卡铂/紫杉醇组（对照组）相比，多塔利单抗加卡铂-紫杉醇组的3级或更高级别和严重治疗突发不良事件（治疗组）高出约12%。多塔利单抗加化疗安全性研究中免疫相关不良事件的性质和类型与多塔利单抗的作用机制一致，与其他PD-1/PD-L1抑制剂的报道相似。在试验中，研究人员评估，治疗组40.7%的参与者和对照组16.3%的参与者分别发生了与多塔利单抗或安慰剂相关的免疫相关不良事件。治疗组19.1%的患者和对照组8.1%的患者因治疗突发不良事件而停用多塔利单抗或安慰剂。

RUBY试验第2部分结果

在RUBY试验第2部分的更新中，与单独化疗相比，在维持环境中在多塔利单抗的基础上添加尼拉帕利显著提高了一线原发性晚期或复发性癌症的无进展生存率，达到了试验的主要终点。

在总体人群中，与安慰剂加化疗后安慰剂相比，多塔利单抗加化疗后多塔利单抗加尼拉帕利显示：

疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60，95%CI=0.43–0.82）

中位无进展生存期有临床意义的改善6.2个月（14.5个月vs 8.3个月）。

在pMMR/MSS人群中，与安慰剂加化疗后安慰剂相比，多塔利单抗加化疗后多塔利单抗加尼拉帕利显示：

疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63，95%CI=0.44–0.91）

中位无进展生存期有6.0个月的临床意义改善（14.3个月vs 8.3个月）。

哥本哈根大学医院首席肿瘤学家、RUBY首席研究员Mansoor Raza Mirza医学博士说：“在RUBY第2部分中，我们观察到，与安慰剂相比，在维持治疗环境中使用多塔利单抗和尼拉帕利进一步提高了原发性晚期或复发性癌症子宫内膜癌患者的无进展生存率。这些发现对患有pMMR/MSS肿瘤的患者尤其重要，因为这些数据有助于建立免疫疗法加化疗方案观察到的初始益处，反映出增加尼拉帕利维持以解决这些患者未满足的医疗需求的潜力。”

在RUBY第2部分中，与安慰剂加化疗后安慰剂组（对照组）相比，多塔利单抗加化疗后多塔利单抗加尼拉帕利组（治疗组）的3级或更高级别和严重治疗突发不良事件分别高出约36%和24%。在试验中，研究人员评估，治疗组36.6%的参与者和对照组6.3%的参与者分别发生了与多塔利单抗或安慰剂相关的免疫相关不良事件。无骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病病例报告；其他继发原发性恶性肿瘤分别发生在两个治疗组的一名患者中。治疗组24.1%的患者和对照组5.2%的患者因治疗突发的不良事件而停用多塔利单抗或安慰剂。治疗组15.7%的患者和对照组4.2%的患者因治疗突发不良事件而停用尼拉帕利或安慰剂。