首次CAR T细胞治疗复发性或难治性CLLSLL获得加速批准

3月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了一种CD19定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（Breyanzi），用于治疗患有复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成人，这些成人至少接受了两种先前的治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]抑制剂和B细胞淋巴瘤2[BCL2]抑制剂）。该适应症批准基于响应率和响应持续时间；该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

CLL和SLL是最常见的B细胞淋巴瘤类型。CLL或SLL患者的治疗主要包括靶向治疗，包括BTK和BCL2抑制剂。然而，在使用这些疗法进行早期一线治疗后，患者往往会复发或变得难治，并且对于双重暴露CLL或SLL的患者，没有既定的护理标准。在复发或对这些疗法变得难治后，患者几乎没有选择，结果不佳，包括缺乏持久的完全反应。

TRANSCEND CLL 004试验

I/II期开放标签单臂TRANSCEND CLL 004研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT03331198）是第一个评估CAR T细胞治疗复发或难治性CLL或SLL患者的关键多中心试验。研究的I期剂量递增部分评估了后续II期扩展队列的安全性和推荐剂量。该研究的第二阶段是评估第一阶段单药治疗组推荐剂量的lisocabtagene maraleucel。根据2018年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会指南，独立审查委员会认为，该研究第二阶段的主要终点是完全缓解率，包括完全缓解和骨髓不完全恢复。

lisocabtagene maraleucel相关的完全缓解率为20%（95%置信区间[CI]=11.1%-31.8%）。在获得完全缓解的患者中，在数据截止时未达到缓解的中位持续时间（95%CI=15个月至未达到）。在所有应答者中（总应答率=45%；95%置信区间=32.3%-57.5%），中位应答持续时间为35.3个月（95%置信区间=12.4个月未达到）。在接受lisocabtagene maraleucel治疗的患者中，观察到高比率的无法检测的可测量残余疾病（MRD），这些患者获得了完全缓解，血液中的无法检测MRD率为100%（95%CI=75.3%–100%），骨髓中的无法检测MRD率（95%CI=64%–99.8%）。

TRANSCEND CLL 004的首席研究员、希望之城国家医疗中心淋巴瘤科副教授Tanya Siddiqi医学博士说：“CLL和SLL目前被认为是不治之症，在复发的情况下几乎没有治疗选择可以产生完全的反应，这在历史上一直与改善长期结果有关。”。“美国食品药品监督管理局批准lisocabtagene maraleucel治疗既往BTK抑制和BCL2抑制治疗后复发或难治性CLL和SLL，这是一个显著的突破，将治疗模式从连续治疗和序贯方案转变为一次性个性化的基于T细胞的方法，有可能为患者提供完全和持久的缓解。”

在89名接受lisocabtagene maraleucel治疗的患者中，细胞因子释放综合征和神经系统事件的发生率大多较低。83%的患者出现任何级别的细胞因子释放综合征，9%的患者出现3级细胞因子释放综合症。未报告4级或5级细胞因子释放综合征事件。46%的患者报告任何级别的神经事件，20%的患者报告3级神经事件，1例报告4级神经事件。未观察到5级神经系统事件。

在复发性或难治性CLL或SLL患者中，通过治疗过程递送lisocabtagene maraleucel，最终一次性输注含有90至110 x 106个CAR阳性活T细胞的单剂量。Lisocabtagene maraleucel引发细胞因子释放综合征、神经毒性和继发性血液系统恶性肿瘤的警告。