移植前骨骼肌质量对异基因造血干细胞移植早期结果的影响研究

异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是一种治疗血液系统疾病的有效手段［1］。但是接受allo-HSCT的患者常由于其基础疾病、既往化疗和治疗相关毒性而导致营养不良。allo-HSCT前的营养不良与不良的临床结果相关［2-8］，有研究显示肌肉量比白蛋白等血生化指标能更早地反映患者的营养状况［9］，移植前低骨骼肌质量（skeletal muscle mass，SMM）发生率高达62.8%［10］，已有研究证实移植前SMM与非复发死亡、总生存率、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等生存结局相关［11-13］，而移植早期部分并发症如口腔黏膜炎与生存结局有关［14］。有研究表明骨骼肌含量低与肿瘤患者的手术并发症发生率及各种抗肿瘤治疗的不良反应率增高密切相关［15-17］，而移植前SMM对移植早期相关并发症是否存在影响目前尚不明确。假设allo-HSCT前低SMM可能对移植早期的结果产生影响。因此，本研究观察SMM对移植早期临床结果的影响，为临床早期实施营养干预改善临床结果提供理论依据。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2022年1—10月在陆军军医大学新桥医院血液病医学中心行allo-HSCT的白血病患者为研究对象。纳入标准：（1）符合白血病诊断［18-20］，行外周血造血干细胞移植和/或骨髓移植的患者；（2）年龄18~65岁；（3）病情稳定，意识清楚，能配合完成各项测量指标。排除标准：（1）移植前合并严重的心、脑、肾等脏器疾病；（2）非首次进行allo-HSCT；（3）体内有支架、心脏起搏器等金属物不能行身体成分检测；（4）预处理前已存在低蛋白血症或诊断感染。剔除标准：（1）病情加重无法继续配合者及移植过程中死亡或随访期间拒绝参加的患者；（2）观察期（移植后30 d）造血重建不良。本研究通过陆军军医大学新桥医院医学伦理委员会批准（批件号2022研第283-01），所有患者同意参与此研究并签署知情同意书。

1.2　样本量估计

根据文献［21］报道的重度口腔黏膜炎发生率，暴露组为52.0%，非暴露组为24.0%，以α=0.05，β=0.2，采用队列研究的样本含量计算公式估计样本量，考虑10%的脱落率，每组42例，两组84例。

1.3　研究方法

采用自行设计的一般资料调查表收集患者的基线资料，包括性别、年龄、诊断、移植类型等资料。在预处理前1 d完成患者基线资料的收集和SMM的检测，建立症状观察表每日动态记录移植早期（移植后30 d内）症状情况和造血重建时间。

1.3.1　SMM检测：采用韩国Biospace公司生产的InbodyS10进行人体成分分析，该仪器采用生物电阻抗原理。于患者入仓后预处理之前在空腹状态下进行测量，受试者光脚自然站立于检测仪器上，双手握住手部电极，输入患者信息后可直接得到患者的人体成分分析结果。仪器检测SMM标准范围为标准骨骼肌含量的90%~110%，SMM检测结果低于参考值下限为低SMM组，在参考值范围内为正常SMM组。

1.3.2　口腔黏膜炎采用世界卫生组织（WHO）口腔黏膜反应评价标准［22］评估，具体分级情况如下。0级：口腔黏膜完整无异常，患者无症状；Ⅰ级：口腔中出现1~2个小溃疡，轻度红肿疼痛，不影响进食；Ⅱ级：口腔出现1~2个大溃疡或数个小溃疡，且疼痛感觉加重，进半流质食物；Ⅲ级：口腔出现2个以上大溃疡，疼痛感觉明显，进流质饮食；Ⅳ级：口腔出现2个以上大溃疡或面积较大的融合性溃疡，疼痛剧烈难忍，不能进食。

1.3.3　感染诊断标准参照《医院感染诊断标准》执行。在临床诊断基础上，符合下述条件之一即可诊断：（1）痰细菌定量培养分离病原菌数≥106 cfu/mL；（2）血液培养分离出病原微生物；（3）粪便或肛拭子标本培养出肠道病原体；（4）清洁中段尿或导尿留取尿液（非留置导尿）培养革兰阳性球菌菌数≥104 cfu/mL，革兰阴性杆菌菌数≥105 cfu/mL。

1.3.4　显性消化道出血被定义为呕血、黑便或血便［23-24］，观察移植患者发生显性消化道出血的情况。

1.3.5　腹泻指排便次数明显超过平时习惯（>3次/d），粪质稀薄，含水量增加（>85%），大便可伴有黏液、脓血或未消化的食物［25］。

1.3.6　恶心呕吐：恶心是以反胃和/或急需呕吐为特征的状态；呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。患者主诉有恶心呕吐症状即诊断为恶心呕吐。

1.3.7　低蛋白血症：血清白蛋白<35 g/L或血清总蛋白<60 g/L［26］即诊断为低蛋白血症。

1.3.8　胃痛/腹痛采用疼痛数字评分法，用数字0~10代表疼痛程度，0为无疼痛，≥1分为有疼痛。患者主诉疼痛，经医务人员查体确认疼痛部位为胃部/腹部即可确定为胃痛/腹痛。

1.3.9　造血重建时间：监测患者血常规结果，了解其造血重建情况，主要包括中性粒细胞植活时间和血小板植活时间。中性粒细胞植活定义为连续3 d中性粒细胞超过0.5×109/L，其第1天为中性粒细胞植活时间。血小板植活定义为在脱离血制品输注的情况下，连续7 d血小板计数≥20×109/L，干细胞回输到血小板计数≥20×109/L持续7 d的第1天为血小板植入时间。造血重建不良定义为中性粒细胞或血小板植入时间超过干细胞回输后28 d。

1.4　质量控制

（1）检测人体成分时由专人负责，使用指定的专用仪器进行检测；（2）口腔黏膜炎及显性消化道出血情况由专人负责动态观察症状变化并做记录，中性粒细胞植活时间由研究者从电子病例的检验结果中获取。

1.5　统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件进行处理。本研究涉及的计量资料均呈非正态分布，以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料的分析采用χ2检验；两组间等级资料的比较采用Mann-Whitney U检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　研究对象基本情况

本研究计划纳入样本84例，其中有3例观察期内造血干细胞植入不良，1例患者在检测过程中拒绝参加，1例患者部分数据缺失，2例患者因基本信息录入错误导致内容重复。最终纳入样本量77例。其中男41例、女36例，中位年龄37（27，49）岁，两组患者年龄、性别、疾病诊断、移植类型比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2　两组移植早期相关不良反应发生情况

正常SMM组和低SMM组腹泻、恶心呕吐、胃痛/腹痛发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。正常SMM组口腔黏膜炎、低蛋白血症、显性消化道出血、感染发生率低于低SMM组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。正常SMM组患者口腔黏膜炎严重程度低于低SMM组，差异有统计学意义（Z=6.461，P<0.001），见表3。

2.3　两组造血重建时间比较

低SMM组患者中性粒细胞植活时间和血小板植活时间均长于正常SMM组，差异有统计学意义（P<0.01），见表4。

3　讨论

恶性白血病患者行移植前需经过多疗程的化疗使疾病达到缓解状态，而化疗、恶性肿瘤是发生营养不良的主要因素。有研究表明对allo-HSCT患者早期进行SMM的评估可为营养干预提供更早的预警［9］。已有报道称营养筛查方法可用于预测临床结果［6，27］，因此，allo-HSCT前评估营养状况至关重要。目前对营养筛查的方法较多，骨骼肌含量已被作为评价肿瘤患者营养不良的有效指标［28］，且肌肉质量比白蛋白等血生化指标能更早地反映患者的营养状况［9］，用于检测SMM的方法有横断面计算机断层扫描（CT）图像、双能X线吸收法和生物电阻抗分析（BIA），BIA是诊断营养不良的一种成熟技术，能比较准确地反映营养状况，具有简单、快捷、无创、精准、可靠等优点，已被应用于患者的营养评估［4］。本研究采用BIA检测移植前患者SMM，结果显示移植前患者低SMM的发生率为53.25%，与YOSHIDA等［10］报道的62.8%相近。一项研究报告指出allo-HSCT前成人人群中肌肉减少症的患病率高达50.6%［29］，由此可见移植前低肌肉质量发生率是比较高的。患者营养不良时体内蛋白质大量消耗，主要是肌肉中蛋白质的消耗，从而引起患者肌肉的大量丢失，尤其是四肢肌肉质量［30］。PIERIK等［31］的研究指出患者严重营养不良与低肌肉量显著相关。而足够的营养支持可减少机体分解代谢，因此应尽早开展营养支持。进行力量锻炼并补充蛋白质的患者在手术后肌肉力量的相对增加要高于仅接受蛋白质补充的患者，在移植前进行力量训练联合营养支持可改善患者的肌肉质量，且安全、可行［32］。

口腔黏膜炎是移植早期常见不良反应，本研究结果显示低SMM组患者发生口腔黏膜炎较正常SMM组高，口腔黏膜炎严重程度也比正常SMM组严重，差异均具有统计学意义。姜珊珊等［21］研究表明低肌肉量与消化道黏膜炎的发生与严重程度有关，本研究结果与之一致。有研究显示营养不良患者体内蛋白质大量消耗，主要在于肌肉的白蛋白消耗，从而引起肌肉的大量丢失［30］，本研究的结果也证实了低SMM组患者低蛋白血症发生率更高。低SMM组患者口腔黏膜炎发生率高且严重程度重的原因可能是由于此类患者营养状况差，而营养状况与黏膜炎的严重度相关，营养状况越差，黏膜炎严重度越重［33］。本研究显示移植前低SMM组表现更高的显性消化道出血，差异具有统计学意义。有研究表明血小板计数<30×109/L、移植前胃肠道疾病或出血是单倍体移植后发生消化道出血的重要危险因素［34］，本研究患者发生消化道出血均发生在骨髓抑制期。低SMM组患者发生显性消化道出血的原因可能是由于预处理期化疗药物对消化道黏膜的毒性损伤，而骨骼肌是体内蛋白质的主要成分，在急慢性疾病状态下可促进伤口修复［35］，低肌肉质量的患者蛋白质含量低，使黏膜修复慢，再加上骨髓抑制期血小板低下而诱发了出血。

除此之外，营养不良与感染有关。营养状况与医院感染呈负相关，营养状况越差，发生医院感染的风险越高［36］，骨骼肌含量作为评估营养不良的有效指标，本研究结果显示低SMM组感染的发生率高于正常SMM组，也证实营养与感染的关系。有研究表明营养不良会影响免疫细胞的数量和功能，且与免疫抑制有关，进而导致感染的易感性增加［37］。

造血干细胞移植伴随着预处理、骨髓抑制期并发症、血细胞重建等过程致使机体处于高代谢条件下对营养的需求量显著增加，而感染、胃肠道反应、黏膜炎等不良反应使营养物质摄入减少或被限制，加重移植患者发生营养不良的风险。有研究证实营养不良可导致造血重建延迟［38］，本研究结果显示低SMM组患者中性粒细胞和血小板植活时间延长。可能是由于低SMM组患者发生口腔黏膜炎、显性消化道出血的概率较高，而口腔黏膜炎、显性消化道出血限制造血干细胞移植患者营养的摄入，加重营养不良的发生，从而导致造血重建时间延迟。但也有研究结果表明移植前营养参数与造血重建时间无关［39］，可能是由于不同研究使用的营养观察指标不同导致。

4　小结

总之，本研究表明大多数患者在移植前已表现出低SMM，且发生率较高，低SMM对患者移植早期口腔黏膜炎发生、口腔黏膜炎严重度、感染、低蛋白血症和显性消化道出血的发生有影响，且延迟中性粒细胞和血小板的植活时间。在临床早期应尽早发现低肌肉质量患者，及时进行干预，改善临床结果，提高患者生命质量。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心、小样本量的研究，研究结果的推广可能会受限制；其次，纳入研究时未评估预处理方案及回输干细胞数量的影响，无法充分分析SMM对移植早期结果的影响。因此，未来需要进行更多的相关研究来明确移植前SMM与移植早期相关并发症的关系。

参考文献略

引用本文：吴芳芳，杜珊珊，杜欣，等. 移植前骨骼肌质量对异基因造血干细胞移植早期结果的影响研究［J］. 中国全科医学，2024，27（14）：1723-1728. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0429.