病例系统性红斑狼疮合并ANCA血管炎+抗肾小球基底膜抗体阳性+重症感染1例

病史摘要

患者，女性，34岁，因"浮肿2个月余，加重7 d"为主诉就诊当地医院。

症状特征

发病前主要表现为颜面及双下肢浮肿、进行性少尿，无发热、关节疼痛、脱发等表现，体格检查：半卧位，呼吸急促，颜面、眼睑浮肿，颜面部可见炎性皮疹，双肺底闻及明显啰音，心率98次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征阴性，肝浊音界无扩大缩小，移动性浊音阴性。双肾区无明显叩击痛，肠鸣音4次/min。四肢呈凹陷性水肿。

诊断方法

抗髓过氧化物酶抗体阳性（++），抗肾小球基底膜抗体弱阳性；抗nRNP/Sm抗体阳性（+++），抗Sm抗体阳性（+++），Ro-52阳性（+++），抗核小体抗体阳性（++），抗组蛋白抗体阳性（++）。尿常规：尿蛋白定性4+，红细胞（人工复检）2~4个/HP，上皮细胞124个/μl，总胆固醇5.30 mmol/L，肌酐183 μmol/L，白蛋白12.9 g/L。

治疗方法

转入后给予抗凝、抗感染并兼顾治疗狼疮活动，后行肾活检明确为狼疮V型肾炎。

临床转归

患者经治疗后肾功能正常，蛋白尿减少，肺部病变得到控制。

正文

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种临床表现极为多样、发病机制复杂的慢性多系统自身免疫疾病，主要影响育龄期女性。可以表现轻微的皮肤疾病，灾难性的器官衰竭，甚至产科并发症。SLE是年轻女性死亡的主要原因之一，在一项对女性SLE患者的meta分析中，全因死亡率比一般人群高2.6倍，尤其是在第1年诊断的主要的死亡原因分别是肾脏疾病、感染、心血管疾病。而引起感染的主要原因除了疾病作为一种内在因素外，通过糖皮质激素或免疫抑制剂等药物治疗，SLE的宿主防御机制同样会受到损害。在SLE患者中，中性粒细胞表现为吞噬减少和白细胞介素-8和CD4+T辅助细胞（Th）的低反应性，并随着凋亡的增加而功能失调此外，低补体血症的存在以及自然杀伤细胞和naïve B细胞数量的减少均可能导致SLE患者宿主防御受损。本文总结1例狼疮合并ANCA相关性血管炎、抗肾小球基底膜抗体阳性，同时在免疫功能紊乱的情况下，合并了肺部感染+泌尿系感染的诊疗体会，对其临床资料进行相关文献复习，旨在提高临床在遇见狼疮重度活动又合并感染的诊疗经验。

一、一般资料

患者，女性，35岁，主因"浮肿2个月余，加重7 d"入院。主要症状：全身浮肿，伴乏力、纳差、少尿、气促，轻微活动后明显，口服利尿药治疗后水肿缓解不明显，伴活动后胸闷、气促不适。查尿蛋白阳性、肌酐183 μmo/L、抗核抗体谱及抗中性粒细胞抗体异常。以"系统性红斑狼疮"收入院。

体格检查：体温36.5℃，呼吸频率25次/min，脉搏98次/min，血压127/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，半卧位，慢性病容，颜面、眼睑浮肿，颜面部可见皮疹，全身皮肤、巩膜未见黄染，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，双肺底闻及湿啰音，心率98次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征阴性，肝浊音界无扩大缩小，移动性浊音阴性。双肾区无明显叩击痛，肠鸣音4次/min。四肢呈凹陷性水肿。

二、检查

尿液生化：蛋白2.84 g/L；血常规检验报告：白细胞13.67×109/L，红细胞3.20×1012/L，血红蛋白89.0 g/L，中性粒细胞占比0.931；尿常规：尿隐血阳性（2+），尿蛋白定性4+，红细胞（人工复检）2~4个/HP，上皮细胞124个/μl；生化：总胆固醇5.30 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.76 mmol/L，肌酐183 μmol/L，估算肾小球滤过率30 ml/min，尿酸416 μmol/L，白蛋白12.9 g/L；游离三碘甲状腺氨酸1.95 pmol/L，全型甲状旁腺激素258.80 pg/ml；C反应蛋白（超敏）156.67 mg/L，降钙素原16.32；B型脑利钠肽1030.40 pg/ml；免疫：抗髓过氧化物酶抗体阳性（++），抗肾小球基底膜抗体弱阳性；抗nRNP/Sm抗体阳性（+++），抗Sm抗体阳性（+++），Ro-52阳性（+++），抗核小体抗体阳性（++），抗组蛋白抗体阳性（++）。术前3项未见明显异常。尿培养：大肠埃希菌。血液：CD3+细胞116个/μl，CD8+细胞52个/μl，CD4+细胞56个/μl；细菌：T-SPOT.TB检测结果阴性。

基因检测：EB病毒DNA定量2.83×104 copies/ml，EB病毒DNA定性阳性（+）。

胸部CT（图1）：治疗前后的肺部改变。心脏超声：左房轻度增大；二尖瓣、三尖瓣轻度反流。浅表器官超声：双侧腋窝、腹股沟淋巴结肿大，四肢血管超声：未见明显异常。腹部B超：1.肝血管瘤倾向；2.胆囊壁增厚；3.双肾肿大、实质回声增高（肾功能损害）；4.胰腺正常声像图。经皮肺活检：肺纤维组织间见急慢性炎症细胞浸润及坏死。经皮肾活检提示：符合Ⅴ型狼疮。

图111患者胸部CT表现　A：右侧胸腔大量积液；B：有明显空洞；C：左肺压缩伴空洞；D：左肺囊性改变；E：左肺胸腔积液伴囊性改变；F：左肺囊性改变较前吸收

三、诊断

系统性红斑狼疮合并ANCA血管炎，抗肾小球基底膜抗体阳性，合并了肺部感染+泌尿系感染

四、治疗

患者临床表现为肾病综合征并急性肾损伤，入院后监测肾功能快速进展至497 μmol/L，临床SLEDAI评分为28分，本拟尽快予激素冲击+环磷酰胺挽救肾脏治疗，但同时患者的CD4+细胞56个/μl，提示是一个免疫缺陷状态，肺部影像学提示肺部感染以及多次尿培养提示大肠埃希菌，需在控制感染前提下才能给予免疫抑制治疗，但同时是一个重度狼疮活动，不完全给予免疫抑制后期带来的靶器官受累同样危及患者生命。整个治疗过程中一边尽快完善可以获得的病原学，精准治疗，一边给予羟氯喹、激素以及小剂量环磷酰胺观察治疗应答。

五、治疗结果、随访及转归

患者肾功能进展，患者心衰、尿少，给予血液净化治疗（血液透析+血浆置换）。后患者病情稳定出院，并长期随访无明显不适。

讨论

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是一种临床综合征，定义为大量蛋白尿（>3.5 g/d），导致低白蛋白血症（<30 g/L），并导致高血脂、水肿和各种并发症。它是由肾小球中受损的基底膜的通透性增加引起的，尤其是感染性或血栓栓塞。肾小球通透性异常的结果可能是肾脏特有的原发疾病，也可能是继发于先天性感染、糖尿病、系统性红斑狼疮、肿瘤或使用某些药物。本例患者的临床表现主要表现为肾病综合征，在进行鉴别诊断检查中明确为系统性红斑狼疮引起。

最近的一些研究集中在SLE患者感染的危险因素。一般感染，尤其是肺部感染是SLE患者住院和死亡的一个主要原因。一项研究报告称，31.1%的SLE患者死亡是由感染引起的，最常见的是由革兰阴性杆菌引起的肺炎。meta分析显示，SLE患者因感染导致的标准化死亡风险是普通人群的5倍。其他因素，包括发病年龄较大、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少和肺动脉高压也与不良预后相关。同样，尿路感染（UTIs）是SLE患者最常见的感染之一，其患病率为36%，而普通人群的患病率约为12%。几种危险因素可导致感染的发展，包括继发于免疫抑制药物或患者病情的宿主免疫反应缺陷、未受控制的糖尿病、泌尿生殖系统解剖异常、特异性细胞因子失衡，如白细胞介素1β和白细胞介素1β拮抗剂等，均是造成狼疮患者容易合并感染的发病机制。本例患者肺部提示多发渗出以及炎症表现，同时完善肺泡灌洗液NGS以及肺部包块的穿刺未见明显病原菌，但多次尿检提示大肠埃希菌，同时伴有CD4+细胞极度的低下，均是造成无法使用强化免疫抑制治疗的干扰因素。治疗期间通过免疫球蛋白冲击以及根据病原学选择敏感抗生素才可以权衡治疗原发疾病的强度。在SLE患者，免疫-炎症过程不仅影响肺实质，还可能影响胸膜层、呼吸肌和肺血管系统，且影响程度不同。胸膜受累是SLE最常见的胸膜肺表现。胸膜炎，伴或不伴胸腔积液在狼疮患者中可高达50%。长期疾病、慢性损伤、晚发型SLE、抗RNP和抗史密斯抗体阳性与发展为胸膜炎风险增加近两倍相关。鉴别诊断主要包括感染、肺栓塞、恶性肿瘤和充血性心力衰竭。同时还可以表现为极为罕见的急性狼疮性肺炎，可影响1%~4%的患者，通常以快速起病的严重呼吸道疾病、发热、咳嗽和呼吸困难为特征。系统性红斑狼疮相关间质性肺病（SLE-ILD）是一种罕见的疾病表现，影响高达9%的患者。因此，为了安全开始免疫抑制治疗，需要排除各种感染以及明确狼疮的肺部影响变化的实质。

系统性红斑狼疮最重要的器官之一是肾脏。狼疮肾炎（LN）是SLE最严重的并发症之一，为SLE患者的40%~50%，是预后不良的主要预测指标。文献报道：5%~25%的免疫复合物肾小球肾炎患者显示ANCA阳性。ANCA阳性组25%为局灶性增生性肾小球肾炎（Ⅲ级LN），37.5%为弥漫性增生性肾小球肾炎（Ⅳ级LN），12.5%为膜性肾病（Ⅴ级LN），25%为Ⅱ级。因此，ANCA阳性的LN比ANCA阴性的LN更容易发生系膜血管增生性LN和弥漫性LN。ANCA阳性组肾小球硬化的发生率和比例高于ANCA阴性组。ANCA阳性组的C3、C4和eGFR值明显低于ANCA阴性组。ANCA可能激活补体通路，参与LN的发病机制。补体系统的激活参与了ANCA相关血管炎的发病机制，以及LN的发病机制。本例患者主要表现为抗髓过氧化物酶抗体阳性，与文献报道相符，补体水平更低以及eGFR的快速进展。