综述：自身免疫性肝炎和妊娠

转自《肝讯达》

美国Pena Polanco NA和Levy C近期发表一篇综述文章—《自身免疫性肝炎和妊娠》，翻译为中文如下：

自身免疫性肝炎(AIH)是一种免疫介导的肝脏疾病，其特征为针对肝细胞和胆管上皮细胞自身抗原的固有和适应性免疫应答异常，导致炎症状态。AIH更常累及女性，特别是育龄期女性，可能使妊娠复杂化。在妊娠期间，继之于允许胎儿耐受的独特免疫机制，AIH可达到缓解，系继发于雌激素和孕激素的升高，抑制了辅助性T (Th) 1相关和Th17相关细胞因子的表达，刺激Th0细胞向Th2细胞的分化，并诱导调节性T细胞，从Th1/Th17促炎细胞向Th2/Tregs抗炎状态的这一转变，促进了妊娠期的免疫耐受。然而，在分娩后，一旦妊娠期的致耐受性免疫状态恢复，13%~55%的患者将发生疾病发作。

AIH也可在妊娠期和产后新发，通常病程隐匿，伴有转氨酶升高，但25%为重症急性肝炎，6%为急性肝衰竭。

慢性肝病患者的生育力常受到影响，AIH控制不佳与生育率较低相关。在AIH患者中，体外受精/胚胎移植可以成功妊娠。在对肝脏相关生育力低下女性进行体外受精的一项最大规模研究中，75%的体外受精周期获得成功植入，活产率为74%。肝移植后也可妊娠，因为多数患者在移植后可恢复生育能力。

肝脏相关的产科和围产期转归

在过去10年中，AIH患者的妊娠转归有所改善。虽然早期研究提示孕产妇和胎儿的并发症发生率较高，但更好地了解孕前危险因素，结合积累的妊娠期用药安全性数据，使妊娠转归得以改善。现在众所周知，未经治疗的AIH患者和受孕时生化缓解时间较短(< 12个月)的患者在妊娠期间发生疾病发作和肝脏失代偿的风险增加，肝硬化女性在分娩期间或12个月内发生死亡/肝移植的风险较高，而妊娠期间失去生化应答使上述风险增加。无论肝硬化的病因，代偿期肝硬化孕妇有1.6%发生肝脏失代偿，尤其是静脉曲张出血，与早产、小于胎龄儿和新生儿呼吸窘迫的发生率增加相关。

与健康孕妇相比，AIH孕妇更常见妊娠期糖尿病(4.7% ~ 17%)和高血压并发症(7.3% ~ 9%)，妊娠期糖尿病的风险仅部分与使用皮质类固醇治疗AIH有关。

除了回顾性研究之外，几项基于人群的全国性研究也证实了AIH与早产风险较高之间的关联，据报道其发生率为6% ~ 20%。AIH与低出生体重和小于胎龄儿的关联不太一致，然而，最近的一项荟萃分析纳入14项研究的数据，包括1452例AIH患者和1556例次妊娠，发现除了妊娠期糖尿病和早产之外，小于胎龄儿和低出生体重的风险可能性增加。重要的是，死产、先天畸形和新生儿死亡的风险并未增加。

已有报道妊娠期AIH继发严重的急性暴发性肝衰竭，早期免疫抑制治疗可充分应答，但可能导致流产。

妊娠和母乳喂养的管理策略

孕前咨询对获得良好的妊娠转归非常重要。首先，在受孕前，维持生化缓解至少12个月，与妊娠期和产后的疾病发作率较低相关。讨论继续免疫抑制治疗的风险和获益，可以减轻患者的担忧，并提高依从性。其次，现在是评估肝病严重程度的时候了，应告知患者肝脏失代偿和死亡的风险。如果可能，应在受孕前进行食管静脉曲张的筛查，如有需要，可在妊娠中期进行内镜检查。与未接受孕前咨询者相比，接受孕前咨询的肝硬化女性更有可能完成内镜监测，并且肝脏健康状况更好。

目前的指南支持在妊娠期间继续使用泼尼松和/或硫唑嘌呤以及钙调磷酸酶抑制剂，因为这些药物不会导致早产或先天畸形的风险增加。同样，母乳喂养期间服用泼尼松和/或硫唑嘌呤也是安全的，婴儿的身心发育不受影响，不会增加感染的风险，并且住院率无差异。布地奈德在怀孕和哺乳期间也被证明是安全的，并且耐受性良好。

建议密切监测，特别是在妊娠晚期和产后期，此时疾病发作的风险最高。如果妊娠期间失去生化应答，建议增加皮质类固醇的剂量，并可能需要二线或三线治疗方案。

虽然糖皮质激素、他克莫司、环孢素A和硫唑嘌呤在妊娠期是安全的，但必须停用麦考酚酯和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。使用麦考酚酯与先天畸形和自然流产的高风险相关。事实上，建议女性在备孕前至少6周停用麦考酚酯。由于缺乏足够的数据，不推荐使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

总之，即使在代偿期肝硬化的情况下，AIH的妊娠和分娩对母亲和孩子都是安全的，充分的产前照护和监测对于降低并发症的风险至关重要。

Pena Polanco NA, Levy C. Autoimmune hepatitis and pregnancy. Clin Liver Dis (Hoboken). 2024 Feb 1;23(1):e0112. doi: 10.1097/CLD.0000000000000112.