基于结构设计的非肥大性Apelin受体调节剂

2024年2月23日《Cell》发表一项研究：Apelin是心血管稳态中的一种关键激素，它能激活Apelin受体（APLNR），而Apelin受体被认为是治疗心血管疾病的一个很有前景的靶点。然而，通过β-arrestin途径产生的不良反应限制了其药理应用。在此，我们报告了 APLNR-Gi1 复合物与三种具有不同信号特征的激动剂结合后的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。结合功能测试，我们发现 APLNR 中的 "孪生热点 "是决定信号传导偏差的关键因素，从而指导我们合理设计了两种专属 G 蛋白偏差的激动剂 WN353 和 WN561。WN353 和 WN561 刺激 APLNR-G 蛋白复合物的冷冻电镜结构进一步证实了所设计的配体采用了所需的形态。病理生理学实验证明，与已有的 APLNR 激动剂相比，WN561 对心肌肥厚有更好的治疗效果，并能减少不良反应。总之，我们设计的 APLNR 调节剂可促进下一代心血管药物的开发。