乳腺癌术后自体脂肪移植乳房再造的肿瘤学安全性研究进展

Advances in oncologic safety of autologous fat grafting for breast reconstruction after breast cancer surgery

Jia Xinyu, Li Facheng

Department of Body Contouring and Liposuction Center， Plastic Surgery Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100144,China

Corresponding author：Li Facheng，Email：drlfc@sina.com

【Summary】

Autologous fat grafting has been proved to be effective for both total and adjunctive breast reconstruction, but oncologic safety for breast reconstruction after breast cancer surgery has always been a focus of attention. This review revisted the relevant studies and discussed the risk of breast cancer recurrence after autologous fat grafting on the conditions of different types of breast cancer surgery, timing of autologous fat grafting，pathological classification and various medical treatment. It turned out that autologous fat grafting does not increase the recurrence of breast cancer.

【Key words】Breast neoplasms; Mastectomy; Breast reconstruction；Transplantation, autologous; Autologous fat grafting；Adipose tissue; Neoplasm recurrence, local; Breast cancer

Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

 自体脂肪移植（autologous fat grafting，AFG）是组织缺损修复的手段之一。与传统的假体和皮瓣相比，AFG具有易获取、创伤小、并发症少、恢复快、术后乳房自然、改善放疗区域皮肤质地等优点［1-2］。初期，AFG主要作为辅助手段用于皮瓣移植或假体置入术后残留缺陷的修复［3-4］。随着大容量AFG技术的发展，其逐渐作为主要手段用于乳腺癌术后乳房再造［5］。然而，脂肪来源干细胞（adipose\|derived stem cells, ASCs）能分泌多种细胞因子，这些因子在促进脂肪存活的同时也可能促进癌细胞生长和转移。此外，脂肪细胞表达的芳香化酶可促进雄激素向雌激素转化，可能增加乳腺癌复发［6-8］。因此，AFG用于乳腺癌术后乳房再造的肿瘤学安全性一直是学界关注的热点。本文将探讨不同的乳腺癌手术方式、脂肪移植时机、乳腺癌病理分型、不同药物治疗等因素对乳腺癌术后AFG乳房再造肿瘤复发风险的影响，以为临床提供参考。

 一、不同乳腺癌手术方式对AFG乳房再造肿瘤复发风险的影响

  乳腺癌的手术方式主要包括改良根治术和保乳手术。两种术式的乳腺组织保留量、癌细胞残留风险、再造时脂肪填充量均有明显差异，而且乳腺癌复发是由多因素导致，因此两种术式肿瘤复发风险有所不同。然而，目前研究表明两种术式的患者在AFG乳房再造后均未出现乳腺癌复发增加的情况。

  Gale等［9］对211例接受AFG乳房再造的乳腺癌患者进行回顾性分析，并与未接受AFG的患者进行对照，平均随访时间为乳腺癌术后88个月、AFG后32个月，发现无论改良根治术还是保乳术后，AFG组与对照组在局部复发、远处转移及对侧乳房新发肿瘤方面比较，差异均无统计学意义。Kronowitz等［10］将接受（719例）和未接受（670例）AFG乳房再造的乳腺癌患者进行对照研究，结果显示行改良根治术和保乳术的AFG组局部复发率和远处转移率均无明显增加。Petit等［11］、Krastev等［12］和Tukiama等［13］分析也表明，对于改良根治术和保乳手术的患者，AFG均不会增加其术后肿瘤的复发。

  Cohen等［14］单独研究了乳腺癌改良根治术后的患者，其中248例接受AFG乳房再造，而581例未接受，平均随访41.5个月，两组局部复发率比较，差异无统计学意义。AFG组有3例发生远处转移（1.9%），而对照组有13例（3.1%），也未发现AFG导致远处转移增加的证据。

  保乳手术只切除肿块及少量周围组织，保留乳房外形，主要适用于早期乳腺癌患者［15］。与根治性手术相比，其保留乳腺组织相对较多，肿瘤局部复发的风险会增大。Brenelli等［16］单独评估了59例保乳术后行AFG乳房再造的乳腺癌患者，局部复发率为每年1.4%，在可接受的局部复发率（1.0%~1.5%）［1-2］范围内。但样本较少及缺乏对照组等原因可能使该结果存在潜在偏倚。2017年Petit等［17］回顾了322例浸润型乳腺癌保乳术后AFG乳房再造的患者，平均随访时间为4.6年。与322例未接受AFG的患者相比，AFG组在局部复发、腋窝淋巴结转移、对侧新发乳腺癌方面差异均无统计学意义。因此，他们认为AFG是一种保乳术后安全有效的乳房再造方法。2020年Hanson等［18］回顾了72例接受AFG乳房再造的乳腺癌患者，并与72例未接受乳房再造的乳腺癌术后患者进行对照，平均随访61.9个月，最终发现两组在局部复发率、再造后脂肪坏死、可触及结节、影像学异常方面均无差异。AFG在乳腺癌保乳术后是一种安全的乳房再造方法。Stumpf等［19］及Tayeh等［20］的研究也证明保乳术后AFG乳房再造在肿瘤学方面是安全的。

  保乳术后乳腺残余量多，肿瘤残留风险更大。而改良根治术后AFG填充量更大。对于两种术式，目前研究均表明AFG不增加乳腺癌术后肿瘤复发的风险。

二、AFG时机与乳腺癌术后肿瘤复发风险

根据AFG乳房再造的时机，可分为即刻再造和延期再造。对于即刻再造，AFG是否增加乳腺癌复发的风险？对于延期再造，AFG距离乳腺癌手术的间隔时间与乳腺癌复发是否存在相关性？这些均是整形外科医生一直关注的问题。

  Biazus等［21］回顾了65例保乳术后即刻行AFG乳房再造的乳腺癌患者，局部复发率为每年0.44%。而欧洲肿瘤研究所回顾了2 784例未接受AFG的保乳术后患者资料，局部复发率为每年0.4%［22］，两者相近。因此，Biazus等［21］认为即刻AFG乳房再造不增加肿瘤复发。Myckatyn等［23］进行了更大范围的多中心研究，选取了1 197例年龄超过21岁的浸润型乳腺癌女性患者，所有患者均行改良根治术后即刻AFG乳房再造，也未发现AFG会增加乳腺癌术后肿瘤复发的风险。Stumpf等［19］随访了320例乳腺癌保乳术后的患者，其中65例患者术后即刻接受AFG乳房再造，255例仅行保乳手术，平均随访5年，最终两组局部复发率、远处转移率及无病生存率方面均无差异。

  然而，有学者在延期AFG乳房再造的研究中发现，间隔时间较短的患者AFG后肿瘤复发增加。Silva-Vergara等［24］观察了205例乳腺癌术后行延期AFG乳房再造的患者，并选择410例未接受AFG的乳腺癌术后患者进行对照。205例中117例（57.1%）患者在乳腺癌术后36个月内行延期AFG乳房再造，其局部复发率（4.3%）比36个月后行AFG乳房再造的复发率（2.3%）有明显增加。与其他癌症患者一样，乳腺癌复发主要集中在术后前5年［2,15］。Silva-Vergara等［24］随后否定了该阳性证据：在分析7例复发的患者后，发现AFG时机和肿瘤复发并无相关性，该阳性证据应该是乳腺癌早期复发较多的肿瘤学特性所致，而与AFG无关。Rigotti等［25］回顾了137例改良根治术后行AFG乳房再造的乳腺癌患者资料，并将随访分为两个时间段。第一个时间段为乳腺癌手术至延期AFG乳房再造，第二个时间段为延期AFG乳房再造至随访结束，延期AFG乳房再造时机平均为乳腺癌术后23个月。尽管未设对照组，但通过对相同患者不同时间段肿瘤复发率的比较，他们发现AFG后肿瘤复发率无明显增高。Gale等［9］的研究中，延期AFG乳房再造与乳腺癌手术的平均间隔时间为48个月，也未发现延期AFG乳房再造增加肿瘤复发的证据。

  综上所述，Biazus等［21］和Myckatyn等［23］均发现乳腺癌术后即刻行AFG乳房再造不增加肿瘤复发率。而对于延期AFG乳房再造，仅有SilvaVergara 等［24］发现了阳性证据，但其认为该研究中复发增加与AFG无关。因此，AFG 时机与乳腺癌复发并不存在相关性，但仍需多中心、大样本、长期随访的临床研究进行验证。

 三、不同病理分型的乳腺癌患者AFG乳房再造肿瘤复发风险

（一）原位癌

  2011年，Petit等［26］回顾了321例乳腺癌术后AFG乳房再造的患者，并选取了642例未接受AFG乳房再造的乳腺癌患者作为对照。当仅分析37例原位癌患者时，其AFG后局部复发率较对照组增高。2013年，Petit等［27］将接受AFG乳房再造的59例原位癌患者与118例未接受AFG的患者进行1∶2 配对，随访5年后，仍发现AFG患者局部复发率明显增加。然而，2015年，Gale等［9］在病例对照研究中发现，原位癌患者接受AFG乳房再造后肿瘤复发率并未增加。他们认为Petit等［27］之所以得出相反的结论，是因为其研究中AFG组切缘阳性或肿瘤靠近边缘的患者占40%，而对照组仅为20%。2017年，Petit等［17］也亲自推翻了先前的结论，在对先前研究中的患者进行更长时间的随访后，发现对照组复发率增加，最终AFG组肿瘤复发率与对照组相比，差异无统计学意义。同样，Clough在巴黎观察了48例接受AFG乳房再造的原位癌患者，局部复发率为1.5%，但其未设计对照组。Petit等［11］将其与先前研究中未接受AFG乳房再造的原位癌患者作对照（局部复发率1.2%），发现AFG并不增加局部复发风险。

（二）浸润型乳腺癌

  相比原位癌，浸润型乳腺癌恶性程度更高，理论上肿瘤复发风险更大。但针对该类患者的临床试验并未发现AFG增加其肿瘤复发的阳性证据。

  2017年Petit等［17］回顾了322例浸润型乳腺癌患者，所有患者均于保乳术后行AFG乳房再造，并进行1∶1 对照，最终发现AFG组与对照组在局部复发率、腋窝淋巴结转移、对侧发现乳腺癌方面，差异均无统计学意义。Gale等［9］的研究中，当单独分析184例浸润性乳腺癌患者时，AFG组与对照组的局部复发率差异也无统计学意义。同样Cohen等［14］也证明浸润性乳腺癌患者术后行AFG乳房再造不增加肿瘤复发。Wang等［28］也指出，无论患者为原位癌或是浸润性乳腺癌，术后行AFG乳房再造均不增加肿瘤复发率。

  对于三阴型乳腺癌的患者，Sorrentino等［29］发现其复发主要集中在早期，但AFG并未增加该类患者的肿瘤复发率；而Lumina-A型（雌激素受体阳性，Her-2受体阴性，Ki67＜14%）的患者复发主要集中在晚期，AFG可能增加其晚期复发，但该研究中失访太多，因此不能得出准确结论。

  综上所述，目前的研究表明，无论是原位癌，还是浸润性乳腺癌患者，乳腺癌术后行AFG乳房再造均不增加肿瘤复发风险。

四、不同药物治疗对乳腺癌患者AFG乳房再造肿瘤复发风险的影响

 乳腺癌患者的外科手术固然重要，术后药物治疗也必不可少，且药物治疗与AFG在时间上可能会存在交叉。因此，在药物治疗过程中，AFG是否促进肿瘤复发成为临床医生关注的焦点。下面就化疗、内分泌治疗、靶向治疗方面的相关研究进行综述。

  Kronowitz等［10］选取了719例接受AFG乳房再造的乳腺癌患者，并将其与670例未接受AFG的患者进行对照研究，试验分为化疗、内分泌治疗、靶向治疗3个亚组。在化疗和靶向治疗患者中，AFG组复发率与对照组比较差异无统计学意义。但在内分泌治疗的患者中，AFG组肿瘤复发率较对照组增高。Kronowitz等［10］推测内分泌治疗可能增强致瘤微环境，并影响ASCs与癌细胞的相互作用，但目前并无研究可以证实。另外，尽管该研究中AFG组和对照组雌、孕激素受体水平相近，但AFG组接受内分泌治疗的比例更高，也可能导致该结果。Cohen等［14］的研究中，虽然AFG组和对照组的激素受体水平相似，但AFG组接受内分泌治疗的比例更少，最终发现AFG并不增加内分泌治疗的乳腺癌患者的肿瘤复发风险。Silva-Vergara等［24］进行了更精准的对照，其研究中AFG组和对照组的激素受体水平和接受内分泌治疗的比例差异均无统计学意义，结果显示：内分泌治疗和AFG后肿瘤复发风险不存在相关性，AFG不增加该类乳腺癌患者的术后肿瘤复发率。

  综上所述，在以上3种不同的药物治疗方案中，均未发现AFG会增加乳腺癌术后患者的肿瘤复发风险。

 五、基础实验和临床研究结果的矛盾性

  ASCs分泌的生长因子和细胞因子可以促进癌细胞的生长和转移［6-8］，Charvet等［30］和Chandler等［31］的基础实验也都证明了该结论，但绝大多数临床研究却得出了相反的结论：AFG并不增加乳腺癌术后的肿瘤复发率。

  ASCs的浓度差异可能是结果互相矛盾的原因之一。Orbay等［32］将实验分为体外和体内两部分，体外实验将ASCs（浓度为1.0×106/ml）和 MDA-MB-231乳腺癌细胞共培养，体内实验则在雌鼠的乳腺脂肪中注入人乳腺癌细胞、人脂肪移植物及ASCs（浓度为3.75×105/ml）。2周后结果显示：体外实验中乳腺癌细胞迁移显著增加。体内试验中注入人乳腺癌细胞、人脂肪移植物的雌鼠肿瘤生长率与其他区组比较，差异无统计学意义，而注入人乳腺癌细胞、人脂肪移植物及ASCs的雌鼠肿瘤生长率则显著升高，且该组肿瘤的血管密度显著高于其他组。因此，他们认为在不增加脂肪组织中ASCs浓度时，AFG并不促进癌细胞生长和肿瘤复发。尽管基础实验表明ASCs可促进乳腺癌细胞增殖、迁移［6-8,30-31］，但实验中使用的是ASCs，而不是脂肪组织。而ASCs的浓度显著高于标准AFG中脂肪组织的干细胞浓度（4.0×105± 2.0×105/ml）［33］。因此，浓度差异可能是Orbay等［32］体外扩增实验中阳性证据的原因。

  基础实验大多使用增生活跃的永生癌细胞株是该矛盾的另一重要原因。该类癌细胞侵袭性强，且能在短时间内明显扩增，而此类模型不能充分体现肿瘤异质性、休眠期肿瘤细胞和潜伏期肿瘤细胞再激活等特性［34］。Zimmerlin等［35］和Donnenberg等［36-37］均发现ASCs可增强活跃期癌细胞的致瘤性，而对休眠期癌细胞并无影响。他们认为癌细胞休眠和活跃状态的转换可能需要基因重排，而非仅依赖于ASCs分泌的细胞因子和生长因子提供的信号。乳腺癌术后患者残余的癌细胞大多处在休眠期，行AFG乳房再造并不增加其肿瘤复发的风险，这就导致了基础实验与临床研究结果相矛盾的情况。

  人体内环境的复杂性也可能导致该矛盾。尽管ASCs在体外可促进乳腺癌细胞的迁移［6-8,30-32］，但内环境更为复杂，一些其他因素可能会干扰ASCs和乳腺癌细胞间的相互作用［34］，如瘦素、雌激素等可溶性因子可促进基质细胞和肿瘤细胞间的相互作用，而形成特定的致瘤微环境［38］。

  另外，有实验室研究发现AFG甚至能抑制肿瘤生长。Silva等［39］向雌性小鼠的乳腺脂肪中注射MCF-7癌细胞，2周后在肿瘤表面注入人脂肪移植物，8 周后小鼠的肿瘤体积和重量较对照组（注射生理盐水）更低。Tsuji等［40］构建的动物模型也发现AFG并未诱导乳腺癌细胞生长，甚至可能有一定程度的抑制作用。此外，Cheng等［41］和Stylianopoulos［42］发现移植脂肪对局部肿瘤的机械压力可能会限制癌细胞生长，癌细胞周围增加的机械压力可压迫血管和淋巴管导致癌细胞缺氧，从而限制其生长。Waterman等［43］也发现脂肪组织中的间充质干细胞可通过特定的旁分泌过程限制肿瘤的生长。

六、乳腺癌患者AFG乳房再造后是否干扰其乳腺癌复发的监测

 1987年，美国整形外科医师协会（American Society of Plastic Surgeons，ASPS）禁止将AFG技术应用于乳房，其中一个重要的原因为AFG后脂肪存活率难以确定，而脂肪坏死形成的油囊肿和微钙化可能干扰乳腺癌的监测［33］。但2007年，ASPS却推翻之前的结论，认为虽然当前AFG技术仍缺乏统一标准，但影像学技术已经可以区分AFG后脂肪坏死和乳腺癌病变［44］。

  油囊肿的影像学表现随时间而变化：首先为超声下可见、但钼靶不可见的结节；几个月后，其在乳腺钼靶上逐渐显影，主要表现为散在的、直径小于1cm的微结节［45］；随后，油囊肿的薄膜逐渐增厚、钙化；最终其在超声上主要表现为实性结节、伴有附壁赘生物的复杂结节或皮下组织回声增强［46］，而在钼靶中主要表现为散在的圆形、清晰的微钙化，或者中心透亮的粗大钙化。此类钙化通常具有典型的良性特征，因此常被归类为BI-RADS Ⅱ级［45-46］。

  为了评估AFG后乳腺钼靶的变化，Carvajal和Patio［47］对20例接受AFG隆胸术的患者进行了双侧钼靶检查，AFG术后平均随访时间为34.5个月。他们发现AFG后最主要的钼靶表现为双侧散在的良性微钙化，其次是弥漫性的透光油囊肿。仅有3例患者表现为聚集性的微钙化，被归类为BI-RADS Ⅲ级，而在进一步随访中，部分聚集性微钙化逐渐发展为小的、圆形的、形状更规则的钙化点，因此该3例患者被重新归类为BI-RADS Ⅱ级。Illouz和Sterodimas［48］则对230例AFG后的患者进行了长达11.3年的随访，最终也未发现乳腺癌监测或肿瘤复发的长期问题。Rubin等［49］也发现与乳房缩小术后的患者相比，AFG隆胸术后的乳腺钼靶异常更少，差异具有统计学意义。

  综上所述，AFG术后可出现部分脂肪坏死，但大多表现为油囊肿或散在的良性微钙化，目前的影像学技术如超声、钼靶、磁共振成像等可准确鉴别。因此，AFG并不影响乳腺癌复发的监测［50-51］。尽管仍有极低概率出现聚集性钙化，但其仍可能转变为散在性钙化。针对此特殊情况，如长时间随访后仍无法鉴别，应尽早进行活检，以排除乳腺癌复发［52］。

七、总结

 AFG是组织缺损修复领域的重要技术，因其创伤小、并发症少、易获取、恢复快等优点被广大临床医师所接受。目前为止，临床研究均认为AFG是一种安全的乳腺癌术后乳房再造方法，但在现有研究中，乳腺癌手术和AFG手术缺乏统一标准、对照不充分、多为回顾性分析，随访时间不长（1~2年）。因此，在临床工作中需针对每一个患者仔细术前评估，必须向患者解释手术风险。AFG术后定期进行临床及影像学检查，如存在复发情况，也可早诊断、早治疗。

本文来源：《中华整形外科杂志》2022年03月 第38卷 第03期 贾昕宇, 李发成. 乳腺癌术后自体脂肪移植乳房再造的肿瘤学安全性研究进展 [J] . 中华整形外科杂志, 2022, 38(3) : 349-354. DOI: 10.3760/cma.j.cn114453-20200722-00439.