发育过程中 KDM5C 对 WNT 信号的控制影响认知能力

2024年2月21日《Nature》发表一项研究：尽管KDM5C是X连锁智力障碍中最常见的突变基因之一，但导致认知障碍的确切机制仍然未知。在这里，我们利用源自患者的诱导多能干细胞和 Kdm5c 基因敲除小鼠进行细胞、转录组、染色质和行为研究。KDM5C被认为是确保神经发育在适当的时间范围内进行的保障，其破坏会导致智力残疾。具体来说，在发育窗口期，KDM5C 可直接控制 WNT 的输出，从而调节初级祖细胞向中间祖细胞的及时过渡，进而调节神经发生。在特定时间用WNT信号调节剂进行处理后发现，只需短暂改变典型的WNT信号通路，就足以挽救患者衍生细胞的转录组和染色质情况，并诱导野生型细胞发生这些变化。值得注意的是，在这一发育阶段抑制 WNT 也能挽救 Kdm5c 基因敲除小鼠的行为变化。相反，在野生型胚胎小鼠大脑中注射一次 WNT3A 会导致焦虑和记忆改变。我们的研究确定了 KDM5C 是神经发育的关键哨点，并为 KDM5C 基因突变相关的智力残疾提供了新的线索。研究结果还增加了我们对记忆和焦虑形成的总体认识，确定了 WNT 在影响长期认知功能方面的短暂作用。