骨髓浆细胞需要 P2RX4 来感知细胞外 ATP

2024年2月14日《Nature》发表一项研究：浆细胞能产生大量抗体，因此在免疫保护中发挥着重要作用。包括长寿亚群在内的浆细胞居住在骨髓中，它们依赖于定义不清的与微环境相关的生存信号。我们发现骨髓浆细胞利用配体门控嘌呤能离子通道 P2RX4 通过间隙连接蛋白 pannexin 3（PANX3）感知骨髓成骨细胞释放的细胞外 ATP。Panx3或P2rx4的突变分别导致血清抗体下降和骨髓浆细胞的选择性丧失。与野生型成骨细胞相比，PANX3 基因缺失的成骨细胞分泌的细胞外 ATP 更少，在体外也无法支撑浆细胞。P2RX4特异性抑制剂5-BDBD在体外可消除细胞外ATP对骨髓浆细胞的影响，在体内可耗尽骨髓浆细胞，并降低预先诱导的抗原特异性血清抗体滴度，且处理后几乎没有反弹。在两种体液自身免疫小鼠模型中，阻断 P2RX4 还能降低自身抗体滴度和肾脏疾病。P2RX4通过调节内质网平衡促进浆细胞存活，因为短期阻断P2RX4会导致内质网应激相关调节蛋白（包括ATF4）的积累，而促凋亡ATF4靶点Chop的B系突变会阻止骨髓浆细胞在P2RX4抑制下死亡。因此，生成成熟的保护性和致病性浆细胞需要 P2RX4 信号，而 P2RX4 信号受到PANX3 调节的骨髓龛细胞向细胞外释放的ATP控制。