自主转座子调整其序列以确保体细胞的抑制

2024年2月14日《Nature》发表一项研究：可转座元件（TE）是人类基因的主要组成成分，约占内含子空间的一半。在前信使 RNA 合成过程中，内含子 TE 与其宿主基因一起转录，但很少对最终的 mRNA 产物有贡献，因为它们与内含子一起被剪接出来并迅速降解。矛盾的是，TEs 是 RNA 处理信号的丰富来源，通过它们可以产生新的内含子，以及有功能性或无功能性嵌合转录本。这些事件的罕见性意味着存在一种有弹性的剪接代码，它能够抑制 TE 外显子化，同时又不影响宿主前核糖核酸的加工。我们在这里发现，SAFB 蛋白通过防止先前整合的 TE 的外显子化，在保持剪接完整性的同时防止 L1 元素的逆转录，从而保护基因组的完整性。之所以能够发挥这种独特的双重作用，是因为 L1 的富含腺苷的编码序列与 SAFB 蛋白结合。SAFB 的抑制活性延伸至组织特异性、巨型蛋白编码盒外显子、嵌套基因和 Tigger DNA 转座子。此外，在小鼠和苍蝇等LTR/ERV元件仍然活跃的物种中，SAFB也能抑制LTR/ERV元件。在体细胞中被 SAFB 抑制的剪接事件的一个重要子集在睾丸中被激活，这与减数分裂后精子中 SAFB 的低表达相吻合。我们的研究结果让人联想到对抗外部病原体的先天性免疫系统和适应性免疫系统之间的分工，我们发现 SAFB 蛋白是体细胞中一种以 RNA 为基础、由模式引导的非适应性防御系统，可对抗 TE，与生殖细胞中以 RNA 为基础、具有适应性的 Piwi-interacting RNA 途径相辅相成。