钙离子感应受体的异构调节和 G 蛋白选择性

2024年2月7日《Nature》发表一项研究：钙传感受体（CaSR）是一种 C 族 G 蛋白偶联受体 （GPCR），在调节全身钙平衡中发挥着核心作用。在此，我们使用冷冻电镜和功能测定法研究了嵌入脂质纳米盘中的人 CaSR 的活化及其与功能性 Gi 蛋白和 Gq 蛋白在有无钙化药物西那卡西酮存在的情况下的耦合。高分辨率结构显示，Gi 和 Gq 驱动活化的 CaSR 二聚体发生额外的构象变化，以稳定七跨膜结构域 (7TM) 更广泛的不对称界面，其中涉及关键的蛋白-脂质相互作用。受体的选择性 Gi 和 Gq 耦合是通过胞内环 2 和 C 末端的大量重排实现的，这些重排对两种 G 蛋白亚型的结合起着不同的作用，从而形成了不同的 CaSR-G-蛋白界面。这些结构还揭示了天然多胺以 CaSR 上的多个位点为目标，通过在两个原体之间拉开带负电荷的区域来增强受体的激活。此外，我们还发现氨基酸 L-色氨酸是 CaSR 细胞外结构域的众所周知的配体，它占据了 G 蛋白偶联原体的 7TM 束，与西那卡西酮和其他异位调节剂位于相同的位置。这些结果为 CaSR 的 G 蛋白激活和选择性及其受内源性和外源性配体的异位调节提供了一个框架。