环糊精的制药应用：基础科学和产品开发

发布于 2024-02-03 · 浏览 3753 · IP 上海上海

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大家好，比较幸运的一点，在创新药开发的过程中也应用过环糊精这个技术，而且当时尝试在固体制剂开发中应用。比较清楚的记得环糊精增容的机理是药物要进入到环糊精疏水的空腔中，那么固体制剂开发当然也需要药物分子进入，一般考虑在原位饱和或者事前包合；当然还有一个问题就是包合以后的问题，有些化合物虽然能够包合，包合以后药物释放呢，这个由包合常数所决定；包合物开发中还有一个问题就是客体与主体的比例问题，往往需要大量的环糊精。前文做一个开场，感兴趣的同事可以细细往下去了解一下。这篇文章还是不错的，可以深层次了解包合物这个增溶技术的开发的底层逻辑以及很多的开发案例，有条件，帮我们转发一下!

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环糊精的制药应用：基础科学和产品开发

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目标药物管道的制定变得越来越困难。回顾性和前瞻性分析都表明，根据生物药剂学分类系统（BCS）的定义，虽然目前上市的药物中有40%的可溶性较差，但约90%的正在开发的药物可以被描述为可溶性差。尽管已经提出了许多技术来提高口服生物利用度和实现肠胃外制剂，但环糊精已成为一种有效的方法。这篇简短的综述旨在提供一些基本的科学信息以及关于在含环糊精的制剂中开发药物的能力的数据。

主要发现 目前，市场上有许多产品使用了这些功能性增溶辅料，新产品的推出不断展示其高附加值。预测环糊精是否有益于为特定候选药物创建剂型的能力需要对环糊精的性质、其增溶机制以及有助于或减损所形成络合物的生物药剂学特性的因素有很好的工作知识。

总结我们提供基础科学信息以及含环糊精制剂药物开发的数据。环糊精已成为配方设计师武器库中的重要工具，可提高水溶性差的候选药物的表观溶解度和溶出速率。这些材料的持续兴趣和生产力预示着未来的应用及其作为辅料在研究、开发和药品营销中的流行。

介绍

1891年，法国科学家A.Villiers发表了一篇关于他分离细菌消化物的简短说明，他将其命名为“纤维菌红蛋白”。[1]该化合物对酸水解稳定，并且与淀粉一样，不具有还原性。现在认为Villiers已经分离出α和β环糊精（αCD和βCD）的混合物。后来，奥地利微生物学家弗朗茨·沙丁格（FranzSchardinger）描述了他从马铃薯淀粉的细菌消化物中分离出的两种化合物，他将其命名为α-环糊精和β-环糊精。[2]然而，直到1940年代，才详细描述了环糊精（CD）的结构和理化性质。[3,4]1953年，第一项CD相关专利在德国颁发。[5]在本专利中，描述了天然αCD、βCD和γ-环糊精（γCD）的基本性质，以及这些CD如何通过络合物的形成来增强生物活性化合物的水溶性和化学稳定性。淀粉的细菌消化物由环状和线性糊精以及蛋白质和其他杂质的粗混合物组成。很难从消化物中分离出纯CDs，因此，当时只有极少量的纯天然αCD、βCD和γCD可用。1970年代初期发生的生物技术进步导致CD生产的显着改善，现在可以以相对较低的价格获得医药级CDs。第一个含有CD，前列腺素E2 /βCD舌下片剂（ProstarmonE，Ono）于1976年在日本上市。目前，在世界范围内，世界市场上大约有35种不同的含CD的药品（表1）。

表1.一些市售的含有环糊精的医药产品

表格导入导致乱码

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下面将简要介绍CD及其药剂学应用。有关其化学、理化性质和应用的更全面评论，读者可以参考近年来出版的几本书和评论文章。[4,6–21]

化学

CD是含有6个（αCD）、7个（βCD）、8个（γCD）或更多（α-1,4-）连接的D-吡喃葡萄糖单元的环状低聚糖（表2）。三种最常见的天然CDs（即αCDs、βCD和γCDs）的制造过程分为三个步骤：（1）细菌发酵和提取CD糖基转移酶;（2）淀粉酶促生产CD和通过络合沉淀CD;（3）络合剂的去除和产物的纯化。具有八个以上吡喃葡萄糖单元的CD（即大环CD）通常通过酶产物的色谱分离而不沉淀而产生。大环CD比αCD、βCD和γCD更昂贵，络合能力更低，并且在药学上相关性较低，因此不会在本简短的汇编中介绍。[22,23]由于吡喃葡萄糖单元的椅子结构，CD分子的形状像锥体，次级羟基从较宽的边缘延伸，初级基团从狭窄的边缘延伸（表2）。这使CD分子具有亲水的外表面，而其中心腔的亲脂性估计与乙醇水溶液相当。[24]尽管天然CD及其络合物具有亲水性，但它们的水溶性可能相当有限，特别是在βCD的情况下。这被认为是由于CD分子在晶体状态下具有相对较强的结合力（即相对较高的晶格能）。羟基的随机取代，即使是疏水部分，如甲氧基官能团，也会导致其溶解度的显着提高。具有药用价值的CD衍生物包括βCD和γCD的羟丙基衍生物（HPβCD和HPγCD）、随机甲基化βCD（RMβCD）、磺丁基醚βCD钠盐（SBEβCD）和所谓的支链环糊精，如麦芽糖基-βCD（MβCD）（表3）。[6,17,20]CD衍生物的物理化学性质，包括其水溶性和络合能力，不仅取决于附加取代基的结构，还取决于它们在CD分子中的位置和每个CD分子的取代基数量。摩尔取代度（MS）定义为与一个吡喃葡萄糖重复单元反应的取代基的平均数量（表3）。在某些情况下，如在羟基丙基化中，亲电试剂（环氧丙烷）可以与取代基的羟基反应，形成聚合物侧链（聚丙二醇）。因此，当两个或多个取代基反应形成寡聚或聚合物侧链时，MS值的范围可以从0（无取代）到超过3。该数字表示异构体混合物的平均MS。因此，MS并不一定描述每个吡喃葡萄糖单元上有多少羟基被取代。在碳水化合物化学中，取代度（DS）定义为每个脱水葡萄糖单元被取代的羟基数。当所有三个羟基都被取代时，这些值的范围可以从0（无替换）到3。相比之下，在CD化学中，DS通常代表每个CD分子的平均取代基数。

表2.天然αCD的特点，βCD和γCD的特点

表3.在已上市的医药产品中发现或正在研究的药用辅料中常见的环糊精的特性

环糊精

a在25°C（http://www.syrres.com）下计算的LogKo/w（辛醇-水分配系数）。这些是近似值。确切的值将取决于摩尔取代度（MS）以及取代基的位置。

天然αCD、βCD和γCD对淀粉水解酶的抵抗力更强，对非酶水解的抵抗力是线性低聚糖的2到5倍。[24]在固态下，CD至少与蔗糖或淀粉一样稳定，并且可以在室温下储存数年而不会检测到降解。[25]CDs在水溶液中的主要非酶促降解是α-缩醛键的特定酸催化水解，形成葡萄糖、麦芽糖和非环状低聚糖。[26]在70°C和pH1.1下，βCD开环的半衰期（t½）约为15h。[26]CD衍生物以大致相同的速率水解，开环是主要的降解途径。在水性介质中，CD在中性和碱性条件下具有化学稳定性。CD对β淀粉酶具有抗性，淀粉酶从非还原性末端水解淀粉，但被α淀粉酶缓慢水解，这些淀粉酶从碳水化合物链内水解淀粉。α淀粉酶存在于人类中，主要存在于胰液和唾液中。水解速率取决于环的大小和游离CD的分数。例如，αCD和βCD对唾液中的α-淀粉酶基本稳定，而γCD被唾液和胰淀粉酶迅速消化。[27,28]αCD和βCD在口服给无菌大鼠后不消化而γCD被完全消化。[29]一般来说，游离CD比CD在络合物中结合得更快。口服后，γCD在胃肠道中几乎完全消化，而αCD和βCD在很大程度上都被结肠中的细菌消化。然而，αCD的消化速度比βCD慢。CD衍生物也容易受到胃肠道细菌消化的影响（表4）。[8,14,21,29–33]

表4.常见环糊精和环糊精衍生物的一些药代动力学数据[8,14,21,29–33]

^af_oral，口服给药后完整吸收的部分（即口服生物利用度）;Vd，分布体积;t½，生物半衰期;furine unch，分数随尿排泄不变;No use，不能用于肠胃外使用。

^b来自Antlsperger[30];安特斯伯格和施密德[29];入江和植间[8];DeBie等人。[31];戴维斯和布鲁斯特[14];VanOmmen等人。[32].

^c来自周等人。[33];斯黛拉和He。[21]

^d据报道，作为膳食补充剂αCD的每日口服剂量高达6000毫克/天，βCD高达500毫克/天，γCD高达10000毫克/天。

药代动力学和毒理学

目前具有药学意义的大多数CDs（表1）都是亲水的，并且由于其细菌消化，具有高分子量（973-2163Da）、大量的氢供体和受体以及高亲水性（logKo/w在-8和-12之间），它们的口服生物利用度通常低于4%（表4）。HPβCD在人体中的口服生物利用度在0.5%至3.3%之间，其中50-65%的口服剂量在粪便中完整排出，其余主要由结肠中的细菌代谢。CD被完整地吸收后迅速在尿液中排泄。毒理学研究表明，由于缺乏胃肠道吸收，口服具有药物意义的CD实际上是无毒的。[8]但是，有一个例外，即RMβCD。这种甲基化的βCD衍生物（DS为1.8）的亲脂性更强（logKo/w=−2.4），并且比其他CD具有更少的氢键供体。因此，其口服生物利用度略高，在大鼠中高达12%。[29]目前，甲基化βCD的口服给药受到其潜在毒性的限制。口服αCD耐受性良好，与任何可观察到的不良反应无关。[34,35]这同样适用于βCD，[36]γCD[28]HPβCD[37]和SBEβCD。[21]口服高剂量这些CD的主要副作用与难以消化的碳水化合物相关的副作用相似，包括肠胃胀气和软便。αCD、βCD和HPβCD都可以在各种口服药物产品中找到，并且所有三种母体环糊精（即αCD、βCD和γCD）都用于膳食产品。口服药物产品中可发现的最大CD剂量见表4。然而，在批准的膳食产品中发现的CD剂量可能要高得多。例如，全血细胞计数（FBCX）中αCD的日剂量片剂（ArtJen，加拿大）为6000毫克，而注册药品的日剂量仅为约1毫克。

CD的肠外给药可能更受限制。CDs在磷酸盐缓冲盐水中对人红细胞的溶血作用按甲基化顺序排列βCD>βCD>HPβCD>αCD>γCD>HPγCD>SBEβCD的甲基化顺序。[8,9,16]溶血活性与CDs结合或从膜中提取胆固醇的能力之间似乎存在相关性。[8]这项体外细胞裂解研究，以及其他使用肠道细胞、大肠杆菌、人皮肤成纤维细胞和脂质体的类似体外研究，并不表明体内毒性，而是提供了一种根据CDs破坏细胞膜或破坏细胞膜的潜力对CD进行分类的方法。[9]此外，由于CD的水溶性低和相关不良反应（例如肾毒性），βCD不能胃肠外给药。这些研究和其他在实验动物体内进行的研究表明，甲基化βCDs和βCD不能用于肠胃外制剂，而HPβCD、αCD、γCD、HPγCD和SBEβCD都可以在市售的肠外制剂中找到（表1），静脉注射剂量高达每天16gHPβCD（Sporanox;JanssenPharmaceutica，比利时）和每天14克SBEβCD（Vfend;辉瑞，美国）。γCD的母体可以在一种肠外诊断产品中找到（用于制备锝Tc-99m替硼肟的CardioTec试剂盒;SquibbDiagnostics，USA），但在当前产品被HPγCD取代（CardioTec;Bracco，美国）。[38]由于γCD聚集，γCD水溶液往往会变成乳白色，而HPγCD溶液则保持透明。CardioTec中γCD和HPγCD的肠胃外剂量似乎约为50mg。由于其良好的毒理学特征，在对新化学实体进行体外/体内评估时，CD通常优于有机溶剂。

HPβCD的分布体积很小（VD≈0.2l/kg）和短半衰期（t½≈1.7h），主要在人胃肠外给药后在尿液中排泄不变（表4;图1）。[21,33]在人类中，肠胃外给药的HPβCD剂量与血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）之间存在线性关系。每天胃肠外给药最多24gHPβCD（12g每天两次）持续15天后未观察到副作用。SBEβCD的药代动力学与HPβCD非常相似（Stella&He2008）。[21]HPβCD和SBEβCD的总血浆清除率与肾小球滤过率相似，并且由于CD主要在尿液中消除不变（见表4），它们的消除半衰期（t1/2）会随着肾功能受损或降低而增加。然而，在肾功能正常的个体中，约90%的肠胃外给药CD将在给药后6小时内排泄，约99%将在12小时内排泄。因此，在肾功能正常的个体中，给予含有CD的药物制剂将导致CD的积累可以忽略不计。

图1人每天两次重复静脉注射8gHPβCD后的血浆浓度-时间曲线。

监管状况

随着越来越多的产品获得批准，CD的监管状态也在不断发展。αCD和βCD都列在许多药典资源中，包括欧洲药典（Ph.Eur.）、美国药典/国家处方集（USP/NF）和日本药法典（JPC）。γCD在JPC中被引用，并将很快被纳入Ph.Eur。和USP/NF。HPβCD的专著可在Ph.Eur.并且已经分发了USP/NF的草案。其他衍生物尚未成为药典，但正在努力将其纳入其中。HPβCD和SBEβCD都在FDA的非活性药物成分列表中被引用。在食品工业中，添加剂的监管状态基于动物的毒性研究，其中包括确定无可观察到的效应水平（NOEL;不会引起任何可检测到的不良反应的最高给药剂量）。人类的每日可接受摄入量（ADI）是根据从最敏感物种获得的总NOEL除以安全系数计算得出的。联合国粮食及农业组织（FAO/WHO）食品添加剂联合专家委员会（JECFA）建议食品中βCD的每日可摄入量为5毫克/千克，但由于其有利的毒理学特征，αCD和γCD均未定义每日可摄入量。αCD和γCD的这种“未指定”ADI被认为是最理想的值，并且仅限于低毒性化合物。在美国，αCD、βCD和γCD已被列入FDA的“公认安全”（GRAS）清单，作为风味稳定剂。监管机构似乎正在达成共识，即CD是辅料，而不是原料药的组成部分，尽管已经给出了各种意见，并且与这一点相关的解释可能是针对特定部门和产品的。

环糊精络合物

CD分子的中心腔提供了一个有点亲脂性的纳米环境，适当大小的药物部分（甚至小的药物分子）可以进入并被包括在内。在药物-CD络合物的形成过程中，没有共价键的形成或断裂，在水溶液中，位于CD腔内的药物分子与游离药物分子处于动态平衡状态。药物-CD络合物的形成和解离速率非常接近扩散控制极限，并且药物-CD络合物不断形成和解离。[39]药物对给定CD的亲和力由药物-CD络合物（K）的稳定性常数（平衡常数）决定。大多数测定K值的方法都是基于滴定CD中客体分子（即药物分子）的物理化学性质的变化，然后分析浓度依赖性。可以以这种方式滴定的特性包括水溶性、化学反应性（稳定性）、摩尔吸收率、NMR化学位移、pKa值和HPLC保留时间。[6,20,40]也可以滴定宿主分子（即CD分子）的物理化学性质的变化，但客体性质通常更容易获得。

相溶度图

配合物的两个最重要的特征是它们的化学计量和稳定性常数的数值。如果m个药物分子（D）与n个CD分子（CD）结合形成络合物（Dm/CDn），达到以下总体平衡：

(1)

其中Km：N是药物-CD络合物的稳定性常数。药物-CD络合物的化学计量及其稳定性常数的数值通常从相溶性图中获得，其中药物溶解度作为添加到络合介质中的总CD的函数进行监测，如图2所示。[20,41,42]线性相溶度图（A_L-type）表示络合物相对于CD为一阶（在等式1中为n=1），相对于药物为一阶或更高阶（m≥1）。在这种情况下，表观药物溶解度（Stot）将由下式给出：

图2相溶度图。总药物溶解度（Stot）与溶解的环糊精的总量，以及根据Higuchi&Connors的分类。[41]

(2)

其中S0是药物在水性络合介质中的固溶度。如果一个药物分子与一个CD分子（即1：1络合物）形成水溶性络合物，则线性相溶性图的斜率将由以下公式确定：

(3)

其中K1:1是复数的稳定性常数。在这种情况下，斜率总是小于单位，可以应用以下方程来计算K1:1:

(4)

如果形成2：1的药物-环糊精络合物，则线性相溶度图的斜率将由以下公式确定：

(5)

其中K2:1是络合体的稳定性常数。在这种情况下，线性相溶度图的斜率始终小于2。

线性正偏差（AP-type相溶度图）表明相对于CD形成高阶络合物。系统的化学计量可以通过使用二次模型进行曲线拟合来探测。与该模型的良好拟合可能表明形成1：2药物-CD络合物：

(6)

其中[CD]表示游离CD的浓度。三阶模型暗示了1：3的复数等。[20]在这里，假设连续络合，例如，当一个额外的CD分子与现有的1：1络合物形成络合物时，会形成1：2络合物。同样，重要的是要记住，该技术并不指示给定药物是否与CD形成包合络合物，而仅指示CD如何影响药物溶解度。相溶性研究是在药物饱和的水溶液中进行的，其中形成高阶络合聚集体的可能性高于稀释（即更理想）的溶液。已知天然CD及其衍生物及其络合物会形成聚集体。[43–45]非包合物和CD聚集体的形成有助于药物在CD水溶液中的整体溶解。[46–53]一个N-型特征可以通过络合介质的变化和CD分子或其络合物在较高CD浓度下的自缔合来解释。

B型相溶性图（图2）表明形成了水溶性有限的络合物，它们通常在含有天然αCD的络合介质中观察到，βCD和γCD在配合介质中观察到。当药物-CD络合物在络合介质中的溶解度有限时，可以形成BS-型相溶度图，然后平台期表示总药物溶解度（即内在药物溶解度加上CD-络合物形式的药物溶解度）。剖面的上升部分在数学上可以被视为A型，并且先前描述的技术用于获得有关复杂化学计量的信息。在较高CD浓度下，总药物溶解度的损失可以通过络合介质中可用药物的完成来解释。然而，当药物过量时，经常观察到这种浓度的下降，因此，这些化学计量解释可能不充分。BI-型曲线与BS-型材相似，但形成的药物-CD络合物不溶于络合介质。

同样，应该强调的是，相溶性研究是在药物饱和介质中进行的，最常见的是药物饱和的CD水溶液，并且这种溶液是不理想的。通常，药物-CD络合物通过对稀CD水溶液或在“理想”条件下的NMR或其他分光光度法研究进行表征。在这种条件下获得的结果不能轻易地用于解释非理想条件下的络合现象。此外，大多数水性药物制剂含有辅料，如聚合物、缓冲盐和防腐剂，所有这些都会影响药物络合。因此，在药物配制过程中，水性络合介质应与最终制剂的组成非常相似。最后，稳定性常数，例如K1:1和K1:2常用于比较不同CD对特定药物的增溶作用。然而，这些稳定性常数的值对外部条件（例如存在微小杂质）、所应用的方法和实验结果的数学解释非常敏感。

根据前面描述的相溶性技术，本征溶解度（S0）应与截距（Sint).然而，对于难溶性药物来说，这种情况很少见。因此，络合功效（CE）通常是比较不同CD增溶效果的更好指标。[54]如果线性相溶性图的斜率小于单位，则可以从以下公式计算CE（表5）：

表5.特性溶解度（S0）、稳定常数（K1:1）、络合效率（CE）、药物：CD在药物饱和CD水溶液中的摩尔比、口服剂量和制剂体积（即含有给定口服药物剂量的药物-CD络合物的最小重量）

a部分根据Loftsson等人提供的数据。[54,122]2-羟丙基-β-环糊精（HPβCD）;随机甲基化β-环糊精（RMβCD）;磺丁基醚β-环糊精钠盐（SBEβCD）。请参阅表3。

bb当不存在环糊精时，药物在络合介质中的溶解度。

c根据实验测定的溶解度和公式4计算得出。

d根据公式7根据相溶度图的斜率计算的络合效率。

e药物：CD摩尔比基于根据公式8计算的CE。

ff单次口服剂量，估计值或文献值。

g该制剂中含有药物-环糊精络合物的固体剂量相当于口服药物的剂量（见等式9）。

(7)

其中[D/CD]是溶解络合物的浓度，[CD]是溶解的游离环糊精的浓度，Slope是相溶度曲线的斜率。络合效率可用于计算D：CD比，该比值可以与配方本体的预期增加相关联：

(8)

公式9显示了配方体积增加与环糊精分子量（MWCD）和药物（MWdrug），以及CE的值：

(9)

通过将从公式9获得的数字乘以药物剂量，可以得到新的制剂体积（表5）。天然βCD的分子量为1135Da，三种最常见的βCD衍生物的分子量为1310Da（RMβCD）、1400Da（HPβCD）和2163Da（SBEβCD）（表2和表3）。制剂体积将随着所用CD分子量的增加而增加（MWCD）并随着CE的增加而降低。因此，在所有条件相同的情况下，CD衍生物将导致配方体积比其母CD更大。因此，虽然CD母体α、βCD和γCD的药物络合物的水溶度可能远低于其衍生物的水溶性，但它们的溶解度通常足以防止溶解速率限制的药物从胃肠道吸收。

环糊精与药物降解

CD络合可以延缓药物的化学分解，有时甚至加速药物的化学分解。由于饱和动力学，观察到的反应一级速率常数（kOBS的）随着CD浓度的增加，渐近接近稳定作用（抑制）的最小值或不稳定作用（催化）的最大值。k的值OBS的在给定的CD浓度下，是游离（kf）和绑定（kc）药物（表6）：

表6.环糊精在稀盐酸水溶液（pH1.0;65°C）中对水杨酸甲酯水解降解的稳定作用

kf（分钟−1)

环糊精

kc（分钟−1)

kf/kc

K1:1(m−1)

4.6 × 10−3

HPβCD

1.1 × 10−3

4.2

4.6 × 10−3

HPγCD

1.5 × 10−3

3.1

数据来自Loftsson等人。[124]

(10)

其中ff是游离药物和f的分数c是络合物中药物的分数。k的浓度依赖性OBS的可用于测定K1:1[20,55]如果我们假设只有1：1的药物-CD络合物正在形成，则得到以下方程：

(11)

如果总CD浓度远大于总药物浓度（[CD]T≥10·[D]T），则可以假设[CD]≈[CD]T:

(12)

然后，方程12可以重新排列成几种不同的格式，包括Lineweaver-Burk建议的格式（即（kf−kOBS)−1与（[CD]T)−1这给出了一条直线）。在这样的关系中，kc可以从图和K的截距中获得1:1从斜坡：

(13)

或者，kc和K1:1可通过K的非线性拟合获得OBS的根据公式12。使用Lineweaver-Burk图获得kf-kc和K1:1的值在表6中。不同CD的稳定能力不仅取决于络合程度，即驻留在络合物中的药物比例（这又取决于K的值1:1），但也取决于络合物内的降解速率（即k的值c).因此，K的值越大1:1并且kc与Kf的值相比越小，稳定程度越好。水杨酸甲酯在HPβCD和HPγCD络合物中的水解速度分别比溶液中未结合的药物慢约4.2倍和3.1倍。水杨酸甲酯与HPγCD（K1:1=33M−1）比HPβCD（K1:1=63M−1).kc值的差异该可能是由于分子在CD腔内的拟合和位置。

其他方法也用于测定药物-CD络合物的稳定性常数，例如紫外/可见分光光度法和荧光法，它们监测药物光谱的变化作为客体-宿主（即药物-CD）相互作用的函数，以及NMR，可用于确定稳定性常数的值（如K1:1），并同时给出络合物的解几何形状。[20,40]CD及其络合物倾向于在水溶液中自缔合形成聚集体，并且聚集体的形成与浓度有关，随着CD浓度的增加而增加。因此，复数稳定性常数的数值（例如K1:1和K1:2）对方法敏感。例如，通过分光光度法（即Benesi-Hildebrand分析）获得的值可能与通过相溶度法获得的值不同。

温度的影响

CD络合物的热力学参数（即标准自由能变化（ΔG°）、标准焓变（ΔH°）和标准熵变（ΔS°））可以从CD配合物的稳定性常数（K）的温度依赖性中获得：[56]

(14)

其中R是气体常数，T是以开尔文为单位的温度。ΔH°由K的温度依赖性获得：

(15)

然后ΔS°由公式16获得：

(16)

络合物的形成几乎总是与相对较大的负ΔH°有关，而ΔS°可以是正的或负的。[6,57–63]此外，络合物的形成在很大程度上与客体（即药物）分子的化学性质无关，结合常数与底物极化率的关联表明，范德华力在络合物形成中很重要。[64]基于CD腔的相对疏水环境，可以预期位于其中的水分子没有完整的氢键补体，并且比块状介质中的水分子具有更高的能量。从这个角度来看，这些“富含ΔH°”分子的释放可能代表了一种驱动力。[64]另一方面，一些人认为，虽然空腔结合的水可能具有更高的能量，但由于没有氢键，它也可能具有更强的熵柔韧性。[13]因此，虽然空腔结合水的释放可能与负ΔH°有关，但其总自由能贡献可能很小。据观察，对于一系列客机和CD，ΔH°和ΔS°之间往往呈线性关系，ΔH°的增加与负ΔS°值的减少相关。[65]TΔS°与ΔH°的线性图揭示了焓熵补偿，并表明CD经历了大量的溶剂重组，客体和主体在络合物形成过程中都脱溶剂。[63]

虽然相对亲脂性药物的水溶性通常随着温度的降低而降低（即它们具有正溶液热（ΔHsoln））、复稳定常数的值（例如K1:1）增加（即它们的ΔH°值为负值）。换言之，S0降低和K1:1随温度降低而增加（公式7）。因此，在大多数情况下，当药物饱和CD水溶液的温度从室温（20-25°C）降低到冰箱储存条件（∼5°C）时，没有观察到药物沉淀。

增强环糊精络合

由于各种原因，包括制剂体积、生产能力和成本，大多数药物制剂中可包含的CD量是有限的。根据公式9，配方重量的增加与CD的分子量成正比，与CE的值成反比。在纯水或水性缓冲溶液中，24种不同药物（MW359±197Da）与HPβCD（MW1400Da）的平均CE（CE±标准差）确定为0.44±0.55。[54]这表明每三个或四个CD分子中只有一个与药物形成药学相关的络合物。24种药物中只有5种药物的CE大于统一，10种药物的CE为0.1或更低。HPβCD络合的药物分子量为359Da，CE为0.44，将导致制剂体积增加13倍，如果CE为0.1，则将观察到制剂体积增加40倍以上。可以采用几种方法来增加CE，表7中列出了几种方法。[66]还应该强调的是，已经发现许多药用辅料可以降低CE，因此，在尽可能接近最终配方的水环境中测定CE是很重要的。

表7.已用于通过增加表观固溶度（S0）或增加药物的表观稳定常数（K1:1）的络合物（见等式7)

影响

后果

药物电离

非离子药物通常比离子药物形成更稳定的络合物。然而，药物的电离会增加其表观的内在溶解度，从而导致络合度增强。S0↑[67–70]

盐的形成

有时可以通过盐的形成来增强药物的表观内在溶解度（即形成更水溶性的药物盐，而不会显着降低其形成CD络合物的能力）。S0↑[71–74]

酸碱三元络合物

研究表明，某些有机羟基酸（如柠檬酸）和某些有机碱能够通过形成三元药物-CD-酸或碱络合物来提高络合效率。S0↑和/或K1:1↑[75–79]

聚合物络合物

水溶性聚合物与药物-CD络合物形成三元络合物，增加了观察到的药物-CD络合物的稳定性常数。K1:1↑[80]

金属络合物

许多药物能够形成某种水溶性金属络合物，而不会降低药物与CD形成络合物的能力。因此，可以通过形成药物-金属离子-CD络合物来提高络合效率。S0↑[81]

助溶剂

在络合介质中添加助溶剂可以增加药物的表观固溶度，从而增强CE。S0↑[82,83]

离子配对

带正电荷的化合物与带负电荷的CD的离子配对可提高络合效率。K1:1↑[84]

两种或多种方法的组合

通常，通过结合上述两种或多种方法，可以进一步提高络合效率。例如药物电离法和聚合物法，或通过将聚合物和阳离子或阴离子添加到水性络合介质中来增溶CD聚集体。S0↑和/或K1:1↑[73,81,80]

通过生物膜的药物递送

大多数生物膜由水性外部和亲脂性膜屏障组成，药物主要通过被动扩散通过膜运输（图3）。药物通过这种多层屏障的渗透被描述为一系列类似于电路的加性电阻。[85–87]假设各层具有独立电阻和附加电阻，则总电阻（RT）的简单双层膜可以定义为（图3）：

图3药物从供体通过未搅拌的水层，然后通过膜渗透到受体的示意图。UWL，未搅拌水层;CV，供体（载体）中的药物浓度;Caq，药物浓度在UWL中紧邻膜表面;C1，供体侧膜内的药物浓度;K，UWL与膜之间的药物分配系数;hD，供体侧UWL的厚度;hM，膜的厚度。RD和RM分别是供体侧和膜内UWL的阻力。来自Konrádsdóttir&Loftsson。[117]

(17)

式中J为药物通过膜的通量，PT是总渗透系数，CV是载体中的药物浓度（即供体相），R水和RM和P水和PM分别是水性外部和膜内的电阻和渗透系数。[88]等式17可以改写为：

(18)

水性外层由积水层组成，通常称为未搅拌水层（UWL）。例如，粘膜包括内部结缔组织层和外上皮层，外上皮层通常被外部粘液层覆盖。粘液以附着在粘膜表面的水凝胶层或可溶性或悬浮形式的水性管腔成分的形式存在。[89]代表UWL的粘液层的厚度取决于其位置，从胃中的50到450μm到口腔中的不到1μm不等。[90]传统的渗透增强剂，如脂肪酸和表面活性剂，通过降低亲脂膜的屏障特性（即通过增加PM).相比之下，亲水性CD，例如母体αCD、βCD和γCD，以及CD衍生物，例如HPβCD和SBEβCD，通过增强通过UWL的药物渗透性来增加通过生物膜的药物递送（即通过增加Paq).一般来说，亲水性CDs只有增强药物通过膜的递送在Pqa与PM相比相对小。.如果亲脂性膜屏障是主要的渗透屏障，则亲水性CD通常不会。当水性载体（如水凝胶和水包油乳膏）应用于膜时，UWL被延伸到载体中，在这种情况下，CD可以增加从载体通过膜的药物输送。

对CDs对药物口服生物利用度影响的文献报道的分析说明了Paq，PM以及CD对药物吸收的影响。[88]根据生物药剂学学分类系统（BCS），口服药物根据其水溶性、溶解性特征和渗透肠粘膜的能力进行分类。[91]I类包括相对水溶性的药物，这些药物从胃肠道吸收良好，并且通常具有最佳口服生物利用度的首选物理化学特性，根据BCS≤I类的定义，其超过90%。III类由水溶性药物组成，不易渗透粘膜，因此口服生物利用度低。最后，IV类由不易渗透粘膜的水不溶性药物组成。数据表明，CD对BCSI类药物几乎没有影响，甚至降低口服生物利用度。它们提高了II类药物和IV类药物的口服生物利用度，通常使口服生物利用度增加4至6倍。另一方面，CDs不能提高水溶性III类药物的生物利用度。CD对BCSIII类药物的生物利用度的影响可以忽略不计，并且它们对II类和IV类药物的影响很大，这支持了亲水性CD不会通过降低亲脂性上皮的屏障特性来提高药物生物利用度的观点。相反，主要机制似乎是在形成水溶性药物-CD络合物时增加药物溶解度和增强药物通过水粘液渗透。CD口服生物利用度的提高允许给予较低的药物剂量，并导致更一致的药物血浆谱。

从络合物中释放药物

药物从CD络合物中释放的主要驱动力是简单的稀释，尽管其他机制，如药物-蛋白质结合、药物从络合物到组织的直接分配和竞争性结合，确实有助于药物从络合物中快速释放。[16,20,21,92]因此，除了少数例外，以药物-CD络合物形式施用的药物不会妨碍其治疗效果。在大多数情况下，CD会增加药物的口服吸收，但有一些报告显示生物利用度降低。例如，口服吸收[³H]苯并[a]芘在同时施用该化合物和相对大剂量的βCD时被还原[93]和大剂量口服αCD用于减少膳食脂肪的口服吸收（FBCX片;ArtJen，加拿大）。在动物和人类中的几项研究表明，药物-HPβCD和药物-SBEβCD络合对胃肠外给药后的药物药代动力学影响可以忽略不计。[94–101]研究表明，药物-CD络合物的结合常数必须大于约10⁵m−1对胃肠外给药后的药物药代动力学有任何影响。[21]最常见的是，药物-环糊精结合常数的值在10到2000m−1之间和远大于5000m−1的结合常数很少被观察到。但是，有两个例外是已知的。Sugammadex（Bridion;N.V.Organon，Netherlands）是一种γCD衍生物，旨在特异性结合罗库溴铵，一种神经肌肉阻滞剂。罗库溴铵-舒更葡糖络合物的结合常数已确定为1.8×10⁷m−1因此，舒更葡糖能够在静脉给药后逆转罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。[102,103]另一个例子是SBEβCD与某些臭氧类抗疟候选药物的络合，这些候选药物具有约10⁶m−1的结合常数.[104]这些臭氧候选药物在大鼠中的药代动力学已被证明受到SBEβCD络合的影响。[105]

产品开发

对文献（SciFinderScholar，美国化学学会）的检索表明，CD在药品开发过程中被广泛使用。仅在2008年，就有大约600项已公布的药物和药物制剂专利申请中提到了CD，500多篇科学文章在其研究中包括CD。尽管其中许多出版物的主题不是CD本身，但专利和已发表的研究文章的绝对数量表明了该领域在药剂学科学中的范围。CD在各种药物制剂中的应用已经过综述。[15,17,106–110]在本综述的背景下，我们提供了一些例子，以说明它们的药物支持。

吡罗昔康

吡罗昔康是一种非甾体抗炎药，根据USP的定义，几乎不溶于水（图4）。它是一种临界的BCSI类药物，相对有效，生物半衰期（t1/2）为30-60小时，但它会引起一些上消化道副作用，例如出血。口服剂量为20mg吡罗昔康，每天一次。吡罗昔康-βCD络合物可以通过将吡罗昔康与βCD（摩尔比1：2.5）溶解在氢氧化铵水溶液中，然后冻干或喷雾干燥形成白色络合物粉末来制备吡罗昔康-CD络合物。[111]未电离吡罗昔卡米的水溶度约为0.02mg/ml。药物的电离增加表观S0，这导致增强的CE（公式7，表7）。由于氨的蒸气压较低，因此在冻干或喷雾干燥过程中几乎完全去除。[74]该产品是真正的吡罗昔康-βCD包合络合物。[112]稳定性常数（K1:1吡罗昔康-βCD络合物为90m⁻¹191.3mg复方粉末相当于20.0mg纯吡罗昔康。络合物的形成使药物的水溶性从约0.02mg/ml增加到约0.15mg/ml（pH5和37°C）及其润湿性，从而提高了药物溶出速率。[113]与含有未操作吡罗昔康的片剂相比，含有吡罗昔康-βCD络合物（Brexin片剂）的优点是吸收更快，镇痛起效更快，胃肠道刺激明显减少，但络合不影响这种BCSI类药物的绝对生物利用度。[113,114]

图4吡罗昔康。吡罗昔康是一种弱酸：pKa6.3，分子量331.3Da，熔点198–300°C，logK辛醇/水3.1.来自Moffat等人的数据[118]

齐拉西酮

齐拉西酮是一种抗精神病药物，以口服胶囊形式销售，含有20-80毫克盐酸齐拉西酮（图5）。然而，游离碱的水溶度仅为0.003mg/ml，盐酸盐的水溶度为0.08mg/ml。因此，该药物不容易配制成注射液。此外，通过游离碱的简单CD络合，不可能获得足够的水溶性。齐拉西酮盐的形成增加了表观内溶度（S0）导致游离碱的CE（公式7）从HPβCD的游离碱约0.002增加到甲磺酸盐的0.15，以及游离碱的约0.05增加到SBEβCD的甲磺酸盐的1.4。对SBEβCD腔的较高亲和力至少部分可以通过质子化齐拉西酮分子和带负电荷的SBEβCD分子之间形成离子对来解释。[116]因此，尽管SBEβCD的分子量比HPβCD高得多，但SBEβCD溶解的药物是药物的2.5倍（表8），因此甲磺酸齐拉西酮和SBEβCD用于配药剂学物作为注射用水溶液。注射用齐拉西酮（Geodon）是一种冻干粉，当重构时含有相当于20mg游离碱和294mgSBEβCD的甲磺酸齐拉西酮，溶于1ml水中。为了防止药物沉淀，例如由于温度变化和pH值的变化，通常在水性药物制剂中使用过量的CD，因此Geodon含有约50%的过量SBEβCD。根据给药说明，当避光时，复溶溶液可以在15-30°C下储存长达24小时，或在2-8°C下冷藏长达7天。

图5齐拉西酮。齐拉西酮是一种弱碱：pKa6.5，分子量412.9Da（游离碱）或467.4Da（盐酸盐），口服生物利用度59%。数据来自Moffat等人。[118]

表8.盐形成对齐拉西酮在纯水和含有40%（w/v）HPβCD（MW1309）或40%（w/v）SBEβCD（MW2163）的水溶液中溶解度的影响

盐

对应于齐拉西酮游离碱重量的溶解度（mg/ml）

纯净水

40%（w/v）HPβCD

40%（w/v）SBEβCD

游离碱

0.0003

0.26

0.35

氢氯化物

0.08

2.4

4.0

天冬氨酸

0.17

1.3

9.3

酒石酸盐

0.18

12.4

乙磺酸盐

0.36

13.7

甲磺酸盐

1.0

17.3

溶解度值表示溶解在1ml中的mg游离碱。盐溶液的pH值比药物分子的表观pKa低2.3→2.8个pH单位。修改自Kimetal.[115,116]

伊曲康唑

伊曲康唑（Sporanox）是一种抗真菌药物，以基于HPβCD的口服溶液和注射液的形式销售。伊曲康唑在室温下的水溶度估计为pH7时约为1ng/ml，在0.1n盐酸水溶液中的水溶度约为4μg/ml（图6）。所需的肠胃外剂量为200mg，每天两次。然而，结晶伊曲康唑在40%（w/v）水溶液中的溶解度仅为约3mg/ml（图7）。通过将结晶药物转化为无定形形式来增强伊曲康唑的HPβCD溶解。将药物的结晶形式溶解在酸性聚乙二醇中，然后将该溶液加入到含HPβCD的水溶液中。注射用Sparanox溶液以试剂盒形式销售，其中包含25ml安瓿的伊曲康唑浓缩物（10mg/ml）和含有50ml盐水的塑料袋。一毫升浓缩液含有10毫克伊曲康唑、25μl聚乙二醇、3.8μl浓盐酸、400毫克HPβCD和足够的氢氧化钠，可将pH值调节至4.5。使用类似的制剂技术制备Sporaox口服。

图6伊曲康唑。伊曲康唑是一种弱碱：pKa3.7，分子量705.6Da，熔点166.2°C，logK_{辛醇/缓冲液pH8.1}5.66.Moffat等人的数据。[118]

图7结晶伊曲康唑在25°C和pH4下在HPβCD水溶液中的相溶度曲线。基于Peeters等人。[123]

结论

CD已成为配方设计师武器库中的重要工具，用于提高水溶性差候选药物的表观溶解度和溶出速率，这是当代药物管道中一个重要且不断增长的组成部分。环状淀粉衍生物通过基于包涵物和非包涵物的机制相互作用，以提高口服生物利用度，并为物理化学性质欠佳的分子实现肠胃外剂型配置。虽然母CD在市场上的配方中占有很好的代表性，但目前最大的增长领域是使用化学改性的CD，包括HPβCD和SBEβCD。这些材料具有非常低的潜在毒性，不具有口服生物利用度（使其成为真正的口服载体），并且作为辅料价格低廉。欧洲药典（EP）中提供了HPβCD的专论，而HPβCD和SBEβCD都列在FDA的非活性药物成分汇编中。对这些材料的持续兴趣和生产力预示着未来的应用及其在研究、开发和药品营销中作为辅料的流行。

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