一氧化碳中毒和高压氧的那些事

原创 飞雪梅香 飞雪梅香 2024-02-01 01:13 发表于湖北

随着寒冬来临，一氧化碳中毒事件的高发季节来了，高压氧(HBO)治疗一氧化碳中毒也是一项基本治疗措施了，关于高压氧在一氧化碳(CO)中毒中的作用存在分歧并不是什么新鲜事，但是解决分歧显得尤为重要。首先，一氧化碳是一种隐蔽的、具有全球意义的毒物，每年导致超过4万人死亡，并可能使世界各地的100万人患病。仅这一事实就突显了为什么解决关于其治疗的分歧应该是优先事项。其次，如果没有明确的接触史，一氧化碳中毒的诊断可能是具有挑战性的，因为症状是非特异性的，从头痛、疲劳和恶心到胸痛、呼吸困难、神志不清和昏迷。第三，脱离暴露和补充氧气是治疗一氧化碳中毒的基石，虽然氧气本身没有被严格评估为一种治疗。最后，也是特别重要的一点，一氧化碳中毒的病理生理学比人们普遍认为的要复杂得多。虽然人们普遍认识到，一氧化碳取代了血红蛋白中的氧，使氧-血红蛋白解离曲线左移，损害了外周氧气的输送，但它也会产生活性氧，通过与线粒体血红素结合来抑制细胞呼吸，并直接过氧化脑酯，导致神经炎症。这次就结合几篇文章，特别是Lindell K. Weaver于2023年第三季度的研究来聊一聊一氧化碳中毒和高压氧的那些事。

治疗一氧化碳中毒的临床医生知道，补充氧气会加速碳氧血红蛋白的消除，而高压氧则会进一步加速这一过程。在呼吸室内空气时，碳氧血红蛋白的消除半衰期平均约为6小时，当呼吸100%氧气(常压氧气)时，半衰期降至约75 分钟，当在3个大气压下呼吸100%氧气时，半衰期降至约22 分钟。然而，由于临床医生倾向于围绕碳氧血红蛋白进行诊断和机械思考，因此很容易推断高压氧一定是有益的，因为它促进了碳氧血红蛋白的消除。这一推理过度简化了一氧化碳中毒，将其降低为类似高铁血红蛋白血症的功能性贫血，并完全排除了其他毒性机制。

加速碳氧基血红蛋白的消除直观上有吸引力吗？当然，但无论是碳氧血红蛋白浓度本身还是其消失率都不是临床结果。但是这只是一个可用于诊断的实验室数值，可通过医疗干预降低。对于一氧化碳中毒患者，治疗的目标不是简单地降低这一数字，而是减少发病率。在一氧化碳中毒的案例中，发病率主要是神经系统疾病。因此，争论的焦点是，与100%氧气的标准治疗相比，HBO是否降低了神经后遗症的风险，而正是在这一点上，HBO的支持者和怀疑者存在分歧。   

就像任何医学干预一样，只有通过精心设计的随机对照试验(RCT)才可以确定HBO是否真的像声称的那样有效。HBO的临床效用不能简单地从一组病例或观察性研究中预测出来，这些研究很容易进行，但在涉及治疗效果的时候，它们会受到选择偏差和信息偏差的的破坏。然而，观察性研究无法量化HBO的有效性这一事实并没有阻止研究人员进行尝试。使用数据库发表的几项研究，不仅产生了相互矛盾的结果而且对效果大小的估计坦率地说是不可靠的。简单地说，旨在评估HBO效果的数据库研究并不能被确信。

那么，关于高压氧在一氧化碳中毒中的价值，现有的随机对照试验告诉了我们什么？遗憾的是，不是很多。Buckley等人(详细回顾了各种试验的优缺点，但在一篇反对常规使用HBO的评论中，值得特别关注的是被广泛认为证明了HBO好处的随机对照试验。

第一篇由Thom等人于1995年发表，其中65例轻中度CO中毒患者在6 h内出现CO中毒，患者接受100%常压氧气治疗直至无症状(n= 32例)或高压氧治疗2 h(n = 33例)，所有患者的症状均已缓解。主要结果是迟发性神经心理后遗症(DNS)，定义为氧疗后出现新症状，加上在一项或多项神经心理测试亚组中较基线恶化。在排除了5名失去随访的患者后，Thom等人在接受NBO治疗的30名患者中发现了7名DNS患者，在接受HBO治疗的30名患者中发现了0名DNS患者(P<0.05)。

撇开研究规模较小不谈，还有另外三个方面值得强调。首先，治疗分配没有采用盲法；患者和研究人员互相都知道。第二，结果是由“多年来一直支持高压氧治疗一氧化碳中毒的临床医生”评估的。第三，尽管在1992年进行了一项中期分析(从一个未说明的表中产生了一个看似不可能的“P<0 .005”)，作者在最后的出版物中没有对多重假设检验进行调整，从而夸大了他们的研究结果的统计意义。   

第二个阳性试验，实际上高压氧的支持者通常认为是一氧化碳中毒的决定性试验，是由Weaver等人在2002.13发表的。从表面上看，这项研究的吸引力是显而易见的：这是一项设计良好的多中心随机试验，发表在《新英格兰医学杂志》上，它纳入了152名中毒严重程度广泛的患者，患者和结果评估员都对治疗采用双盲。此外，研究表明，高压氧的效果令人印象深刻：在6 周，高压氧治疗的患者中有25%的人发现认知后遗症，而接受NBO治疗的患者中这一比例为46%。这意味着，每五名接受HBO治疗的患者中，就有一例可以避免认知后遗症。

然而，在表面之下，这项研究的几个问题很快就会显现出来。Buckley等人对此进行了详细的阐述，其中的关键因素是治疗组之间的基线不平衡，对丢失数据进行非盲目、有偏见的处理的可能性很高，以及主要研究终点的重复改变。

在Weaver的研究中，治疗组之间的基线差异非常明显，NBO组的患者平均一氧化碳暴露时间(22 vs 13 h)远远长于HBO组，小脑功能障碍的患病率(15% vs 4%)几乎是HBO组的四倍。后一种观察结果特别相关，因为定义主要结果的六项神经心理测试中有两项涉及到“追踪”，这可能对临床上明显的小脑体征敏感。这种明显的随机化失败由于极有可能因解除约束而变得更加复杂。在第一次中期分析中，研究人员报告说，一组患者对高压氧舱不耐受的可能性是另一组的四倍。这显然意味着尽管研究人员尽了最大努力，但哪一组接受了高压氧治疗，哪一组没有接受，还是显而易见的。事实上，在最终发表的文章中，未能完成高压氧舱疗程的情况在 HBO 组（18.4%）比 NBO 组（3.9%）要普遍得多。

对缺失数据的偏见处理在将神经后遗症归因于6周后没有结果数据的患者中很明显，包括NBO组76名患者中的4名(5.3%)和HBO组76名患者中的1名(1.3%)。根据定义，这五名患者的状况是未知的，而神经后遗症的存在必然会夸大治疗的明显效果。更可取的办法是进行敏感性分析，审查最好和最坏的情况，以探索主要调查结果的稳健性。   

可以说，Weaver研究最严重的问题是，随着时间的推移，主要结果发生了演变，从似乎注定不会从HBO中受益的结果，变成了确实会带来好处的结果。调查人员自己的文章清楚地说明了这一点。他们的初衷是评估HBO对迟发性神经后遗症发生率的影响，这完全由神经精神测试来定义。同年晚些时候，他们重申了这一点，并写道“我们的主要问题是，HBO是否能减少迟发性神经后遗症的发生率？”然而，在最后的出版物中，没有任何一项关于迟发性神经后遗症发生率的报告。相反，最终的主要结果只是“认知后遗症”，使用比最初计划的不那么严格的神经精神测试截止期来定义，并在结果的定义中新纳入了非特定症状。本质上，次要结果被提升为主要结果，而最初的主要结果似乎已经被简单地抛弃了。

调查人员改变主要结果的决定从未得到公开承认，更不用说正当的了。几年后，面对这一点，高压医学领域的主要舆论一再选择回避或原谅这个问题，而不是解决它。

尽管这些问题不利于HBO，Weaver等人的研究仍然被描述为HBO在一氧化碳中毒中受益的确凿证据。其研究结果对HBO有何客观影响？接受HBO和NBO治疗的患者不仅平均亚组评分没有差异，而且接受NBO治疗的患者在每个领域的平均表现都是正常或高于正常的。回忆起最初的主要结果是完全由神经心理测试定义的DNS，很明显如果调查人员保留了他们最初的计划，这项研究将是非常负面的。

简而言之，尽管Weaver等人的研究框架是积极的，但可以合法地将其解读为负面的，但即使被视为积极的数据，数据也清楚地表明，HBO的任何影响都远远不是令人印象深刻的。这会让我们处于什么境地？这不应导致我们得出结论，HBO在一氧化碳中毒的管理中没有作用。显然有理由推测它可能会，但如果是这样的话，效果很可能很小。现有的数据没有告诉我们哪些患者最有可能受益，他们可以合理地预期从治疗中获得多少有形的好处，最优的HBO方案可能是什么，或者治疗的好处是否证明潜在的伤害和成本是合理的，因为治疗有时需要长途将患者运送到高压舱。   

每天，全世界都有数以千计的患者被一氧化碳中毒。一些人在院前环境中死亡，但更多的人需要治疗。选择用HBO治疗他们的临床医生这样做是希望它能有所帮助，而不是因为他们知道它会有帮助。即使作为一名对HBO持怀疑态度的人，我自己也会不时地推荐这种疗法，但我这样做是因为我认识到其意义和局限性。

同样的现象几乎困扰着临床毒理学的各个方面，但在这种情况下，这个问题并不是一个无法解决的问题。有充分的理由对高压氧治疗一氧化碳中毒进行大型多中心随机试验，以一劳永逸地回答仍然没有答案的重要问题，并不缺乏支持它的患者或基础设施。

1V3CORCT（NCT00465855）研究揭示，接受三次 HBO2 治疗的患者与接受一次 HBO2 治疗和两次假治疗的患者（图1）在神经心理学后遗症发生率方面没有差异。与之前的研究相比，神经心理学后遗症发生率较高，这可能是由于神经心理学测试-重测效应或之前确定的认知后遗症风险因素（年龄、中毒持续时间、小脑功能障碍）造成的。本研究中认知障碍、情感抱怨和其他症状的发生率表明 一氧化碳中毒后的脑损伤很常见。   

图（1）

难能可贵的是Weaver再次给出了目前最新的随机双盲研究，在一氧化碳中毒HBO治疗领域，无疑是投下了一枚重磅炸弹，至少目前我们从这个研究中可以更新不必采用高压氧去治疗3个周期，这对于孕产妇或难以搬运的患者来说，无疑将是一个好消息，或许高流量氧疗能更需要一个随机双盲研究。   

转自微信公众号：飞雪梅香