他克莫司胶囊说明书

他克莫司说明书

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2022-03-26，辛老师

他克莫司胶囊说明书

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他克莫司胶囊说明书

 中美华东  赛福开

核准日期：2008年11 月26日

修改日期：2008年12月03日

2009年09月07日

2016年05月31日

2016年08月29日

2017年04月21日

2018年01月11日

2020年10月30日

警示语：由于免疫抑制，发生淋巴瘤和其他恶性肿箱，尤其是皮肤癌的风险增加。对细菌、病毒、真菌和原虫感染包括机会感染在内的易感性增加。本品应由有免疫抑制治行和器言移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。

【药品名称】

通用名称：他克莫司胶囊

英文名称：Tacrolimus Capsules

汉语拼音：Takemosi Jiaonang

【成份】

本品主要成份为他克莫司。

化学名称：17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二

甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11.28-二噁-4-氮杂环【22.3.1.0^4,9】二十八烷-18-烯-2,3,10,16-四酮一水合物。

化学结构式：

分子式：C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O

 分子量：822.05

【性状】

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】

预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应

治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

【规格】

1mg(按他克莫司计)

【用法用量】

他克莫司的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方他克莫司和改变免疫抑制治疗方案。

不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。任何剂型转换后，都需要监测治疗药物，并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。

以下推荐起始剂量仅作一般指导。给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测（参见以下推荐目标全血谷浓度）。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案

他克莫司可通过静脉或口服给药。通常先口服给药。必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。(一些移植研究机构报告了鼻饲给药)。

在术后早期，他克莫司通常与其他免疫抑制剂联合应用，剂量依所选免疫抑制方案不同而改变。

给药方法：

推荐每日服药两次（如早晨和晚上）。胶囊从泡罩中取出后应立即用液体送服（最好用水）。切勿吞服干燥剂

建议空腹或餐前1小时或餐后2-3小时服用胶囊，以使药物最大吸收。

他克莫司与PVC不相容。用于他克莫司内容物混悬液制备和给药的导管、注射器和其他设备不能含有PVC

给药时跟：

为抑制移植物排斥，患者需长期服用免疫抑制剂，因此他克莫司口服给药期限不能设定。

剂量推荐：

成人术后接受口服他克莫司治疗的推荐起始剂量：

对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-02gkg,分两次口服，术后6小时开始用药：

对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日015-0.3mgkg,分两次口假，术后24小时内开始用药。

移植术后的剂量调整

通常在移植术后降低他克奠司的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用他克莫司。

本品单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学、可能需要进一步调整剂量。

治疗排斥反应

增加他克莫司的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆（如明显的不良反应-见【不良反应】），可能需要减少本品的用量.

由其他治疗转换成他克莫司本品治疗，应以推荐的术后口服剂量开始治疗。

患者由环胞素转换威他克莫司，他克莫司的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过离，应进一步延缓给药时间。

特殊人群剂量调整

肝损伤患者

对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。

肾损伤患者

他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要调整剂量。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测（包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测】。

儿童患者：参见【儿童用药】项下。

老年患者：参见【老年用药】项下。

推荐的目标全血谷浓度

给药剂量主要基于对每位患者排斥反应的耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中害剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。

目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法(MEA),以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度

口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于他克莫司为低请除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。

肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服药后的第2天或第3天，移植术后的前1-2周，每周平均监测3次，以后逐新减少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。雄持治疗期应定期监测。

肾移植患者：移植术后的前1-2周，每周平均监测1-2次，以后逐渐减少，第3-4周每周1次，第5-12周每2周1次。维持治疗期间应定期监测。

特殊情况下，如肝功能改变、出现不良反应、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必质增加监测频率。应在剂量调整，免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度

临床研究分析新表明，他克莫司全血谷浓度维持在20g/m以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血谷浓度时要考虑患者的临床状况。

肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10-15ng/ml,第2-3个月为7-11ngml，3个月后为50-80ng/ml并维持。

肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6-15ng/ml,第2-3个月为8-15ngml，第4-6个月为-12ng/ml，6个月后为5-10ngml并维持。

【不良反应】

由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制剂药物相关的不良反应通常很难确立。

下述药物不良反应约为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发车率更低。以下药物不良反应按照发生频率由高到低列出：很常见(≥1/10)：常见（≥1/100；<1/10):少见（≥1/1000：<1/100）；罕见（≥1/10000：<1/1000）；非常罕见(<1/10000)：未知(从已有的数能不能估算)。

心脏异常

常见：缺血性冠状功脉疾病、心动过速

少见：室性心律失常和心搏骤停、心力衰竭，心肌病、心室肥大，室上性心律失常、心悸、心电图异常、心率和脉搏异常。

罕见：心包积液。

非常罕见：超声心动图异常。

血液和淋巴系统异常

常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常

少见：凝血功能异常、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少

罕见：血栓性血小板减少性紫魔、低凝血酶原血症

未知：单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、溶血性贫血

神经系统异常

很常见：震领、头痛

常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调

少见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和局部麻痹、脑病、语言功能异常、认知障碍

罕见：肌张力亢进

非常罕见：肌无力

眼部异常

常见：视力模糊、畏光、眼睛不适

少见：白内障

罕见：失明

耳及迷路异常

常见：耳鸣

少见：听觉迟钝

罕见：神经性耳聋

非常罕见：听力受损

呼吸、胸部和纵膈异常

常见：呼吸困难、肺实质异常、胸腔积液、咽炎、咳嫩、鼻充血和炎症

少见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘

罕见：急性呼吸窘迫综合征

未知：间质性肺病、肺栓塞

胃肠道异常

很常见：腹泻、恶心

常见：胃肠道炎、胃肠道渍疡和穿孔、胃肠道出血、口腔炎和渍疡、腹水、呕吐、腹部疼痛、消化不良、便秘、腹胀、便溏等消化症状和体征

少见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空异常

罕见：肠梗阻、胰腺假性囊肿

肾脏和泌尿异常

很常见：肾损伤

常见：肾衰竭、少尿症、肾小管坏死、中毒性肾病、膀胱和尿道症状

少见：无尿、溶血性尿毒症综合征

非常罕见：肾病、出血性膀胱炎

未知：膜性肾小球肾炎、肾盂积水、肾肿大、肾病综合征

皮肤和皮下组织异常

常见：瘙痒症、皮疹、脱发、座疮、多汗

少见：皮炎、光敏

罕见：中毒性表皮坏死松解症(Lye's综合征)

非常罕见：斯-琼综合征

未知：黑皮病

骨骼肌和结缔组织异常

常见：关节痛、肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛

少见：关节紊乱

未知：骨缺损、脊柱后凸、

髌股疼痛综合征、横纹肌溶解

内分必异常

罕见：多毛症

未知：糖尿病酮症酸中毒

代谢和营养异常

很常见：高血糖、糖尿病、高钾血症

常见：低镁血症、低磷酸盐血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症，体液潴留、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中唐，高脂血痘、高胆固醇血症，高甘油三酯血症、其他电解质异常。

少见：脱水、低蛋白血症，高磷酸盐血症，低血糖

感染和浸染

与其他强效免疫免制剂一样，限用他克莫可的患者感染的风险增加（病毒、细菌、真菌和原虫）。

已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括他克莫司治疗的患者己有报道与BK病毒相关的肾病和JC病指相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。

损伤、中清和操作并发症

常见：原发性移植物功能障碍

已观察到用药错误，包括因不慎、无意或无人监督下他克莫司胶囊与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已有报告一些病例发生了与此相关的移植物排斥反应（已有的数据无法估算其频率）

良性、恶性和未明确的肿陶（包括囊肿和息肉）

接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已有报道有良性和恶性肿瘤包括EBV相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。

血管异常

很常见：高血压

常见：出血、血栓和局部缺血、外周血管异常、低血压

少见：梗塞、肢体深静脉血栓、休克

一般异常和给药部位症状

常见：虚弱、发热、水肿、疼痛和不适，血碱性璃酸酶升高、体重增加、体温感觉障碍

少见：多器官衰竭、流感样症状、温度不耐受、胸压迫感，紧张感、感觉异常、血乳酸脱氢酶升高，体重下降

罕见：口渴、跌倒、活动减少，溃疡

非常罕见：脂肪组织增加

未知：死亡或心源性猝死、步态异常

免疫系统异常

接受他克莫司治疗的患者中现察到过敏和过敏样反应

肝胆异常

常见：肝功能异常、胆汁淤积和黄痘、肝细胞损伤和肝炎、胆管炎

罕见：肝动脉血栓、静脉闭塞性肝病

非常罕见：肝功能衰竭、胆道狭窄

生殖系统和乳房异常

少见：痛经和子宫出血

未知：良性前列腺增生

精神异常

很常见：失眠

常见：焦虑、意识错乱和定向障碍、抑郁、情绪低落、情绪不稳和障碍、恶梦、幻觉、精神障碍

少见：精神异常

未知：攻击行为、躁动

【禁忌】

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对本品任何辅料过敏者

【注意事项】

他克莫司应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用他克莫司的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。

移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)，肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。

已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的不良反应。

患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行

服用他克莫司期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致他克莫司血浓度的下降和临床疗效的降低。

腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。

  应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应道慎.

因本品含乳糖，应特别注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。

他克莫司可能引起视力和神经系统障碍，如果他克莫司与酒精同服，可能加剧这种作用。

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

使用免疫抑制剂（包括他克莫司）的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风验增加。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用的药物种类无关。

患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性衣物，使用保护系数高的防晒油，以限制阳光和紫外线暴露。

曾报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者中出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多数与Epstein Barr病毒(EBV)感染有关，EBV血清学阴性的个体患PTLD的风险似平最高，该人群包括很多年幼的儿童。

严重感染

使用免疫抑制剂（包括他克莫司）的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风验增加，包括机会感染。这些感染可导致严重结果，包括死亡。由于免疫系统过度抑制的危险，增加了感染的易感性，联合免疫抑制剂治疗应谨慎。

多瘤病毒感染

使用免疫抑制剂（包括他克莫司）的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多数由BK病

毒相关性肾病(PVAN),JC病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML),曾在使用他克莫司的患者中见过该病。

PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险患者。

曾报道接受他克莫司治疗的患者中出现PML病例。PML有时导致人死亡，常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PL,临床上应咨询神经科医生。

对于出现PVAN或PML迹象的患者，应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。

巨细胞病毒(CMV)感染

使用免疫抑制剂（包括他克莫司）的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫免疫抑制药物的量。

移植后新发糖尿病

肾、肝和心脏移植的临床试验表明他克莫司可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用他克莫司的患者应密切监测血糖浓度。

肾毒性

和其他钙调磷酸酶抑制剂一样，他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高，肾移植物寿命缩短，肾活检时可见特征性的组织学变化；慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测，因为可能需要减少他克莫司的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者，应考虑改用另一种免疫抑制治疗。

根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语，大约52%的肾移植患者报告了肾毒性，在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40%和36%的肝移植患者报告肾毒性，在一项欧洲随机试验中有59%的心脏移植患者报告肾毒性。

由于潜在的叠加或协同肾功能损害，他克莫司与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于：氨基糖苷类、更昔洛韦、两性霉素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂（如：泰诺福韦)和蛋白酶抑制剂（例如：利托那韦，茚地那韦）。同样地，与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎，如抗真菌药（如：酮康唑）、钙通道阻滞剂（如：地尔硫卓，维拉帕米）和大环内酯类抗生素如：克拉霉素，红霉素，醋竹桃霉素)，这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度见

【药物相互作用】。

神经毒性

他克莫司可引起广泛的神经毒性，尤其是高剂量使用时。最严重的神经毒性包括神经毒性包括可逆性后部脑病综合征(PRES)、谵妄和昏迷。已报道使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。可通过放射检查确诊。如果疑似或确诊PRES,应维持血压控制，建议立即减少免疫抑制药物剂量。这种综合征的特征是减少免疫抑制药物剂量或停药后症状立即恢复。

无PES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用他克莫司治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。

严重性其次的神经毒性包括震颤、感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。

高钾血症

己报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用他克莫司治疗过程中，在使用导致高钾血症有关的其他药物（保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂）前应慎重考虑。

高血压

高血压是使用他克莫司治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的高血压药物（保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少他克莫司的剂量【药物相互作用】。

他克莫司注射液的过敏反应

少数患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂（包括他克莫司）时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。他克莫司注射液仅供不能口服他克莫司胶囊的患者使用

对于使用他克莫司注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。

与西罗莫司联用

尚未建立肾移植患者同时使用他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性。

在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和他克莫司出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT),不推荐这种用法。

在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2g/日)和他克莫司时发生肾功能损害伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。

与细胞色素P4503A(CYP3A)强抑制剂和诱导剂联用

当没有密切监测全血谷浓度时，不推荐与细胞色素P4503A(CYP3A)强抑制剂（例如，利托那韦酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强效诱导剂（例如，利福平、利福布汀）联用[见药物相互作用]。

心肌肥厚

已报道婴儿、儿童和成人，尤其是他克莫司血谷浓度高的患者发生心肌肥厚，一般表现为超声心动图证明左心室后壁和室间壁厚度同心增加。出现这种情况的多数病例在减少剂量或停止治疗后恢复。

对于使用他克莫司治疗时出现肾衰或临床表现心室功能障碍的患者，应考虑超声心动评估。如果确诊为心肌肥厚，应考虑减少他克莫司剂量或停药。

免疫

在接受他克莫司治疗期间不应使用活疫苗，包括（但不限于）：鼻内用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服脊灰质炎疫苗，卡介苗(BCG）,黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

单纯红细胞再生障碍

接受他克莫司治疗的患者已报道过几例纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。例如诊断为PRCA,应停用他克莫司。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

临床数据表明他克莫司能透过胎盘。来自接受器官移植的妊娠患者的有限数据表明，他克莫司与其他免疫抑制药物相比，并未增加妊娠过程和结局不良反应发生的风险。到目前为止，还设有其他相关流行病学资料。但是，曾有自然流产的病例报告。孕妇因治疗需要，如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体落在的益处大于对胎儿的潜在风险时，才可以使用他克莫司。如果在子宫内有药物暴露建议监测他克莫司对新生儿潜在的不良反应（特别是对肾脏的作用）。新生儿可能发生早产(<37周和高血钾症的风险，但高血钾症能自行恢复正常。

在大鼠和免的实验中，他克莫司在母体毒性剂量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影响雄性大鼠的生殖能力。

临床数据表明，他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除对新生儿的不利影响，服用他克莫司的妇女不应哺乳。

【儿童用药】

对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg,如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。

肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用他克莫司来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有他克莫司用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

【老年用药】

目前尚无证据表明需要调整老年患者的剂量。

   【药物相互作用】

代谢相互作用

他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明通过肠壁中的CYP3A4酶进行胃肠代谢。与其他已知能抑制或诱导CYP3A4酶的药物或草药合用可能影响他克莫司的代谢，从而增加或降低他克莫司的血浓度。因此，若与能潜在改变CYP3A4酶代谢的药物合用时，推荐监测他克莫司的血浓度，调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露量。

代谢抑制剂

临床上表明下述药物能增加他克莫司血药浓度：

与抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大环内酯类红霉素或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)发生较强的相互作用。与这些药物合用时，几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量。

与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、达那隆、炔雌醇、奥美拉唑和萘法唑酮发生较弱的相互作用。

体外实验表明以下药物是他克莫司代谢的潜在抑制剂：溴隐亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。

葡萄柚汁能增加他克莫司血药浓度，应避免同时服用

兰索拉唑和环孢素能潜在抑制由CYP3A4介导的他克莫司代谢，使其全血浓度升高。

代谢诱导剂

临床表明以下药物能降低他克莫司血药浓度：

与利福平、苯妥英或贯叶连翘发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用。维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度，给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度。

卡马西平、安乃近和异烟肼能潜在降低他克莫司浓度。

他克莫司对其他药物代谢的影响

他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制剂，因此，他克莫司与已知经CYP3A4代谢的药物合用时，可能影响这类药物的代谢。

当他克莫司与环孢素同用时可使环孢素的半衰期延长，并可能发生协同/累加的肾毒性作用，因此不建议他克莫司与环孢素合用，对之前接受环孢素治疗的患者给予他克莫司治疗时应注意。

他克莫司能增加苯妥英的血浓度。

他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致激素暴露增加，因此在选择避孕措施时需特别注意。

对他克莫司和他汀类药物之间相互作用的了解有限。已有数据表明他汀类药物与他克莫司合用时，其药代动力学基本不变

动物实验表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延长其半衰期。

其他有临床不利影响的相互作用

将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用，会增加这些毒性作用（例如，

氨基糖苷类、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明、非甾体类抗炎药、更昔洛韦或阿昔洛韦)。

两性霉素B和布洛芬与他克莫司合用增强肾脏毒性。

他克莫司治疗可能引起高钾血症，或使原有的高钾血症加重，因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂（例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通)。

免疫抑制剂可影响对疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的。因此应避免使用减毒活疫苗。

对蛋白结合的影响

他克莫司与血浆蛋白高度结合。因此应考虑与其他血浆蛋白结合率高的药物可能的相互作用（例如非甾体类抗炎药、口服抗凝血剂或口服降血糖药)。

【药物过量】

药物过量的经验有限。已报告几例偶发的药物过量事件，症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、风疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶升高。

他克莫司尚无特定的解毒剂。若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗

由于他克莫司的分子量较大，水溶性较差，且与红细胞和血浆蛋白广泛结合，他克莫司不能经透析除去，对于个别血浆浓度极高的患者，血液过滤或渗滤能有效降低毒性浓度。对于口服中毒者在服药后短时间内洗胃和使用吸附剂（如活性炭）可能会有所帮助。

【药理毒理】

药理作用

在分子水平，他克莫司的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKEP12使得他克莫司进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内一钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。

体内外实验证明，他克莫司是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起，该药抑制T细胞活化及T细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及B-干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。       

体内研究表明，他克莫司对肝和肾移植均有效。

毒理研究

遗传毒性：

相关体内及体外试验，结果为阴性。

生殖毒性：

在小鼠试验中，仅在中毒剂量(3.2g/kg/日)可见对受孕、胚胎幼仔的发育、出生及围产期前后的胎仔发育的损害。唯一的例外是，在0.1mg/kg/日组，幼仔出生时的体重可逆性地下降。在兔试验也可见胚胎幼仔毒性，但也仅限于10g/kg/日组，且母体也可见明显的毒副反应。

致癌性：

在为期一年的长期给药试验（小鼠和狒狒）以及致癌性试验（大鼠18个月，小鼠24个月），未见致癌性直接证据。由其他免疫抑制剂，极少数病人有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。

【药代动力学】

吸收

研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服他克莫司后约1-3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。

他克莫司平均口服生物利用度的范围为20-25%。

肝移植患者口服他克莫司胶囊(0.30mg/kg/日)后，大多数患者在3天内达稳态浓度。

在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻

在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后，口服他克莫司胶囊的生物利用度降低，全血的AUC和C_max,分别降低27%和50%，T_max延长173%。

稳定的肾移植患者进食早餐后立即服用他克莫司胶囊，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的AUC下降2-12%，C_max下降15-38%，T_max延长38-80%o

胆汁不影响他克莫司的吸收   

稳态时，药时曲线下面积[AUC」与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。

分布和消除

男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比率约为20：1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合(>98：8%)，主要是与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。

他克冀司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为1300L(健康受试者)。以全血浓度计算，则为47.6L

他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总体清除率（TBC)为2.25L。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总体清除率分别为4.1L/h、6.7 L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总体清除率约为成人肝移植惠者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。

他克莫司半衰期长，个体差异大：健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，而成人肾移填患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。

代谢和生物转化

他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制话性，其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。

排泄

静脉和口服给予¹⁴C标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄。约2%的放射活性经尿液排泄。不到1%的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在清除前几平完全被代谢：胆汁是主要的清除途径。

【贮藏】

遍光，密封，25℃以下干燥处保存。

【包装】

铝塑泡罩式包装，外加一层复合膜袋。10粒/板，5板/盘或2板/盒

【有效期】24个月。

【执行标准】YBH01092017

【批准文号】国药准字H20084514

【药品上市许可持有人】杭州中美华乐制药有限公司

注册地址：杭州市莫干山路866号样符桥

【生产企业】

企业名称：杭州中美华东制药有限公司

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