陈崴教授团队|足细胞损伤和死亡：狼疮性肾炎发病机制和治疗的新见解

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广东中山大学第一附属医院肾内科陈崴教授团队在Rheumatology & Autoimmunity 2023年第4期发表综述文章，总结了狼疮性肾炎发病机制中足细胞功能障碍的最新进展，并讨论了针对狼疮性肾炎中足细胞的潜在治疗干预措施。

研 究 背 景 

   狼疮肾炎(LN)是一种免疫复合物介导的肾小球肾炎，是系统性红斑狼疮最严重的并发症之一。由于LN的发病机制尚未明确，治疗方案主要包括非特异性免疫抑制和针对特异免疫细胞的生物制剂，尽管近年来LN的治疗方案不断更新，但仍有部分患者对现有无反应，且易复发。明确LN的发病机制，提供特异性的治疗靶点对改善LN患者的预后具有重大意义。足细胞对于维持肾小球滤过屏障至关重要，足细胞的损伤和丢失会导致蛋白尿，是LN的主要临床表现之一。因此，足细胞可能成为LN的潜在治疗靶点。LN的足细胞功能障碍有多种机制，自噬、线粒体功能障碍和程序性细胞死亡是导致足细胞丢失的主要原因。

内容简介  

LN与足细胞损伤

   足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其损伤可导致蛋白质或细胞成分出现在尿液中，因此，这些成分可以作为诊断和监测LN的潜在生物标志物。下表列举了可以作为LN生物标志物的足细胞成分。足细胞参与新月体形成，因此其损伤与LN的预后相关。Nestin是一种新发现的成熟足细胞的标志物，在细胞型、纤维型和混合型新月体中，超过50%的细胞呈Nestin阳性，强调了足细胞损伤在新月体形成过程中的重要作用。

Table 1. Podocyte biomarkers associated with LN.

LN中足细胞损伤和死亡的可能机制

   足细胞作为一种终末分化的上皮细胞，其增殖能力有限。因此，防止LN中的足细胞丢失对于保护滤过屏障完整性和肾脏微环境平衡至关重要。本文详细列举了LN中足细胞损伤的可能机制：自噬，线粒体功能障碍，足细胞死亡（凋亡，坏死性凋亡，焦亡）。

LN中基于足细胞的靶向治疗策略

   上述LN中足细胞功能障碍相关机制表明，靶向足细胞可以作为LN的一种潜在治疗策略。我们在下表中列举了近年来与靶向足细胞损伤相关的药物，这些药物可能通过靶向足细胞结构、足细胞自噬、线粒体功能障碍和足细胞死亡缓解足细胞损伤，在LN治疗中具有巨大潜力。

Table 2. Candidate therapy for podocyte injury and death inlupus nephritis.

结 论 

   自噬和线粒体功能障碍是细胞更新的关键，而在某些情况下，它们会导致足细胞损伤或丢失。足细胞死亡是多种因素共同作用的结果。在经典的程序性细胞死亡途径中，凋亡是最主要的类型，尽管它偶尔与其他途径交叉，特别是坏死性凋亡和细胞焦亡。坏死性凋亡和细胞焦亡都是炎症诱导的通路，其特征是血浆完整性丧失，并分别以包括MLKL和炎症小体激活在内的级联信号为特征。此外，由于缺乏关于LN足细胞发生铁死亡的具体证据，因此需要更多的研究结果来明确LN足细胞功能障碍。