iRADIOLOGY | 靶向成纤维细胞激活蛋白诊疗一体化的临床应用进展：现状和未来

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近年来，靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的FAP抑制剂（FAPI）正电子发射断层成像（PET）在肿瘤及非肿瘤疾病中的临床研究和应用进展迅速，成为领域内的前沿热点。FAPI PET/CT在多种肿瘤的诊断评价中显示出其克服FDG PET/CT的不足、显著提升诊断效能的优点。同时，以FAPI为载体的放射性核素诊疗一体化研究也引起关注。本文综述了对于FAPI PET/CT在肿瘤及非肿瘤疾病中的临床研究和应用进展以及基于FAPI的放射性核素诊疗一体化研究动向。

FAPI分子影像在肿瘤学中的临床应用

脑胶质瘤

胶质母细胞瘤是源自神经胶质干细胞或祖细胞的脑肿瘤。由于FAPI在IDH野生型和III级胶质母细胞瘤的摄取和靶本底比（TBR）增高，而在II级IDH 突变型胶质瘤中不高，因此推测或可利用FAPI PET区分低级别IDH突变型胶质瘤和高级别胶质瘤（图1）。对比MRI，虽然FAPI PET敏感性低，但阳性预测值近乎100%，提示其可用于鉴别MRI中存在争议的病灶。

图1. II - IV级胶质瘤中，⁶⁸Ga-FAPI在高级别胶质瘤中的摄取高于低级别胶质瘤

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头颈部肿瘤

超过90%的头颈癌（HNCs）为鳞状细胞癌（SCCs），在肿瘤晚期时预后较差。¹⁸F-FDG PET/CT用于HNCs分期和放疗计划制定。然而，脑、唾液腺、软组织或淋巴结的本底摄取会限制其效能。⁶⁸Ga-FAPI-46对疾病分期与¹⁸F-FDG基本一致，而⁶⁸Ga-FAPI-46的肿瘤摄取和TBR更高，能更好地显示原发肿瘤、局部淋巴结及远处转移，改变患者TNM分期，同时也有更高的肿瘤总体积（图2，表1）。对于¹⁸F-FDG为阴性的头颈部不明原发肿瘤（HNCUP）的患者，⁶⁸Ga-FAPI-46能够在39%的患者中发现原发病灶。

图2. ¹⁸F-FDG PET与⁶⁸Ga-FAPI PET在6种不同肿瘤患者中的对比图

甲状腺癌

¹⁸F-FDG用于碘难治性甲状腺癌（RAIR-TC）的患者的病灶筛查及疾病分期，但其存在假阴性，特别是对于甲状腺球蛋白（Tg）进行性增高而碘扫阴性（TENIS）的患者。对于转移性分化型甲状腺癌，⁶⁸Ga-FAPI-04对颈部病灶及远处转移灶的描绘要优于¹⁸F-FDG（图2）。同样的，⁶⁸Ga-DOTA.SA.FAPi相较于⁶⁸Ga-DOTANOC对甲状腺髓样癌远处转移灶筛查敏感性更高。

胃肠道肿瘤

尽管⁶⁸Ga-FAPI-04对结直肠癌、食管癌检测敏感性与¹⁸F-FDG相当，但对肝脏、胃、胰腺肿瘤诊断敏感性要优于¹⁸F-FDG。由于正常肝组织对¹⁸F-FDG生理性摄取以及肝内胆管癌缺乏己糖激酶-2，¹⁸F-FDG对肝脏肿瘤的敏感性较差。而⁶⁸Ga-FAPI-04可媲美于增强CT及MR（图2）。胆管细胞癌结缔组织及基质成分多，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）多于肿瘤细胞，此外⁶⁸Ga-FAPI-04摄取也与肿瘤病理分级正相关，因此⁶⁸Ga-FAPI-04在鉴别良恶性病变的同时，或可将肝细胞和胆管细胞肿瘤区分开。胰腺癌肿瘤细胞周围合并有显著的间质结缔组织增生反应，主要由CAF介导，因此⁶⁸Ga-FAPI-04对原发灶、累及淋巴结及转移灶的检测敏感性高于¹⁸F-FDG，进行TNM分期时优于¹⁸F-FDG。虽然肿瘤相关的炎症反应会导致⁶⁸Ga-FAPI-04非特异性摄取，但双时相采集可将两者区分开。虽然⁶⁸Ga-FAPI-04对食管癌原发灶检测敏感性与¹⁸F-FDG相当，但其对淋巴结以及远处转移病灶评估要优于¹⁸F-FDG，可对放疗计划制定补充额外的信息。同样的，⁶⁸Ga-FAPI-04对于胃肠道肿瘤，特别是印戒细胞癌和黏液腺癌的原发灶、淋巴结及远处转移筛查敏感性及准确性要优于¹⁸F-FDG，未来有望取代¹⁸F-FDG在胃肠道肿瘤中早期诊断、分期、复发及转移灶筛查中的位置（表1）。

表1. FAPI PET在不同肿瘤中的诊断效能

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肺癌

虽然NCCN指南推荐¹⁸F-FDG PET/CT联合增强脑MRI作为肺癌临床分期标准，然而，脑实质的高本底摄取使其筛查脑转移的灵敏度降低。此外，它对骨和隐匿性胸膜转移的诊断也不理想。⁶⁸Ga-FAPI-04在原发灶、肺、肝及肾上腺转移的检出能力与¹⁸F-FDG相当，但复发病灶、可疑淋巴结、骨及胸膜转移灶在⁶⁸Ga-FAPI-04的SUVmax值和TBR要显著高于¹⁸F-FDG，因此⁶⁸Ga-FAPI-04 PET能显示出更多的病灶。此外，鳞癌转移灶在FAPI PET上的SUVmax值最高，腺癌、小细胞肺癌次之，特别是在淋巴结和骨转移灶中尤为明显，同时FAPI摄取与病理标本中FAP的表达成正相关，因此推测FAPI PET或许有区分肺癌不同病理亚型的潜在价值。

其他肿瘤

FAP在多种肉瘤中异常高表达，因此肉瘤是使用FAPI用于肿瘤分期的理想候选者。⁶⁸Ga-FAPI-04能检测出更多病灶，同时在敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值以及准确性上均优于¹⁸F-FDG。此外，无论肿瘤级别如何，低级别和高级别肉瘤对⁶⁸Ga-FAPI-04的摄取均显著高于¹⁸F-FDG。在未分化多形性肉瘤和横纹肌肉瘤中，¹⁸F-FDG的SUVmax和TBR要高于⁶⁸Ga-FAPI-04。因此，⁶⁸Ga-FAPI-04似乎是一种很有前途的用于肉瘤监测的方法。在前列腺癌中，15%的病人PSMA表达阴性，⁶⁸Ga-FAPI-04在晚期肿瘤，特别是PSMA阴性的神经内分泌前列腺癌中或许可取代¹⁸F-FDG。虽然¹⁸F-FDG是女性生殖系统中最常用的肿瘤显像剂，但绝经前患者子宫内膜和卵巢，以及子宫肌瘤、良性子宫内膜异位性囊肿等良性疾病的生理积聚等常引起假阳性。⁶⁸Ga-FAPI显示妇科肿瘤的原发灶和转移灶SUVmax均较高，其中子宫内膜癌在所有原发病变中的SUVmax最高（平均值18.4），其次是宫颈癌（平均值15.22）。此外，远处转移在⁶⁸Ga-FAPI的TBR明显高于¹⁸F-FDG，这表明⁶⁸Ga-FAPI PET/CT在术前分期和辅助治疗决策方面具有优势。同样的，在卵巢癌腹膜转移中，⁶⁸Ga-FAPI-04相较于¹⁸F-FDG有更高的TBR、敏感性和诊断准确性。

FAPI分子影像在肿瘤治疗效果评价与疗效预测中的价值

准确评估病变程度对指导腹膜癌患者的减瘤手术至关重要。而¹⁸F-FDG PET/ CT对腹膜癌的检测有时敏感性较低。⁶⁸Ga-FAPI在评估腹膜癌方面优于¹⁸F-FDG，可用于指导手术和评价患者的手术后疗效。另外，⁶⁸Ga-FAPI也可用于肉瘤、乳腺癌化疗后的效果评价。FAP阳性的CAF参与肿瘤免疫微环境（TME）中肿瘤免疫逃逸过程，⁶⁸Ga-FAPI-04与TME评分有显著的相关性；另外， ⁶⁸Ga-FAPI-04也可预测免疫治疗联合靶向治疗疗效和患者预后。

FAPI分子影像在非肿瘤中的临床应用

IgG4相关疾病

免疫球蛋白G4（IgG4）相关疾病是一种与弥漫性肿块形成的炎症反应相关的自身免疫性疾病。¹⁸F-FDG PET有助于评价器官受累程度，监测治疗后疾病活性；然而，假阴性结果可能在一定程度上限制了其在诊断、分期和评估治疗反应方面的应用。⁶⁸Ga-FAPI-04在胰腺、胆管/肝、泪腺及唾液腺IgG4疾病中优于或等效于¹⁸F-FDG（图3A）。另外，⁶⁸Ga-FAPI-04可区分炎性病变和IgG4疾病，这或许可一定程度上改变某些免疫相关疾病的治疗决策。

图3. FAPI PET在IgG4相关疾病（A）、冠心病（B）、心肌淀粉样变（C）及类风湿性关节炎（D）中的应用

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心血管疾病

心衰仍然是心肌梗死（MI）后晚期发病和死亡的主要原因。损伤心肌中活化成纤维细胞的时空存在可预测心肌梗死后心脏重构的程度。急性心梗后梗死部位⁶⁸Ga-FAPI-04摄取升高（图3B），同时成纤维细胞活性体积也与左室功能成反比；而⁶⁸Ga-FAPI-04摄取也与冠脉受累范围、左室射血分数密切相关。心肌局限性或弥漫性FAPI摄取增高也见于先天性或慢性血栓性肺动脉高压、高血压性心脏病及心肌淀粉样变（图3C）、化疗后心肌损伤及免疫治疗所致心肌炎。

骨关节疾病

FAP在纤维化及炎症中的活化成纤维细胞上表达，类风湿性关节炎中，⁶⁸Ga-FAPI-04对病变关节诊断效能要显著优于¹⁸F-FDG（图3D）。另外，⁶⁸Ga-FAPI-04在许莫氏结节、骨折、良性骨囊肿、骨纤、强直性脊柱炎及骨关节炎中异常摄取，提示⁶⁸Ga-FAPI-04也与¹⁸F-FDG一样，并非肿瘤特异性，也提醒临床医生工作中需要注意与良性病变鉴别。

其他良性病变

间质性肺疾病（ILDs）特别是肺间质纤维化（fILD），与肺功能降低与病人早期死亡密切相关。尽管¹⁸F-FDG PET/CT被用于ILD的成像，并为CT的风险分层和抗纤维化治疗评估提供增益，但它反应的是炎症反应，而不是激活的纤维化过程本身，而⁶⁸Ga-FAPI-46在ILD中摄取显著升高，同时有较高的TBR，SUVmax值也提示疾病的活跃程度，⁶⁸Ga-FAPI在病变中的摄取也可用于评估病变进展。

FAP靶向核素内照射治疗在难治性肿瘤中的应用

由于在肿瘤中异常高表达而在正常组织中低表达，FAP成为有前景的放射性核素配体治疗（RLT）靶点。FAP靶向药物确保在肿瘤基质中被吸收，放射性核素（α或β射线）的交叉火力效应提供肿瘤杀伤剂量。⁹⁰Y-FAPI-04、¹⁷⁷Lu-FAPI-46、⁹⁰Y-FAPI-46初步用于不同晚期实体瘤患者的治疗，并取得了一定的疗效。¹⁷⁷Lu-FAP-2286在11例晚期实体瘤患者中的研究提示了利用FAP-RLT治疗进展期腺癌的可行性。为了使目前FAP靶向药物的半衰期尽可能适配长物理半衰期核素，从而提升疗效，可从药物结构上进行修饰。其中可与白蛋白可逆结合的¹⁷⁷Lu-EB-FAPI在碘难治性甲癌患者中进行了初步安全性和剂量学评价，提示延长药物的半衰期在安全的同时，也能达到令人期待的抗肿瘤效果（图4）。此外，为了提升抗肿瘤效果，也可通过联合免疫治疗等其他治疗方法。

图4. 6种不同肿瘤患者在FAP靶向放射性核素治疗前后FAPI PET对比

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总结

以⁶⁸Ga或¹⁸F标记的FAPI在多种类型肿瘤和良性病变中显示出非常惊喜的结果，并为肿瘤和非肿瘤病变的分子影像开启了新篇章。虽然FAPI PET相较于¹⁸F-FDG有更好的TBR和病变筛查特征，但FAPI PET目前应作为¹⁸F-FDG的一种补充方法，而绝非取而代之。令我们期待的是FAPI作为诊疗一体化探针，将为未来放射性核素治疗和诊疗一体化发展带来彻底的变革，其中的发展方向主要是通过修饰结构提升药动学特性。另外的方向则是联合其他治疗方式产生协同抗肿瘤效果。总而言之，我们期待着未来的研究和最有希望的FAPI配体快速转化到临床，以造福肿瘤患者。

● iRADIOLOGY《融合影像学（英文）》(Online ISSN: 2834-2879，Print ISSN: 2834-2860)是中国生物物理学会分子影像学分会的官方出版物，由中国工程院院士于金明、中国科学院院士滕皋军、中国科学院田捷教授、北京医院陈敏教授担任期刊顾问，中国工程院院士董家鸿、贵州医科大学附属医院李海洋教授担任期刊名誉主编，中国科学院上海药物研究所分子影像中心程震教授担任主编，贵州医科大学附属医院左石教授担任共同主编，贵州医科大学附属医院高波教授担任执行主编，北京大学王凡教授等担任副主编。

● 本刊由清华大学、贵州医科大学附属医院共同主办，清华大学出版社和Wiley出版发行，是一本国际性同行评议和开放获取的多学科交叉融合的医学影像英文期刊。

● 该刊物主要关注功能和分子影像学及以影像学为基础的治疗学方面的基础、转化和临床研究进展，内容涵盖生物医学成像、新技术开发和应用、功能和分子成像以及人工智能等诸多领域。文章类型包括：社论、论著、综述、短篇报道、病例图片、指南和共识、评论。

● 本刊的创办发行，将为我国放射医学领域的科研工作者提供优秀的学术交流平台，有力推动我国放射医学事业发展。

● 2025年前免收版面费，针对接收文章提供免费的、高质量的润色服务。

● 2023年3月，iRADIOLOGY第1卷第1期正式上线并顺利创刊；2023年6月，iRADIOLOGY第1卷第2期正式上线；2023年9月，iRADIOLOGY第1卷第3期正式上线；2023年12月，iRADIOLOGY第1卷第4期正式上线。