韩永胜教授：GLOW 研究 55 个月随访数据更新，再证伊布替尼联合治疗生存获益

在 GLOW 试验（NCT03462719）中，针对老年和/或有合并症的既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉（Ibr + Ven）治疗在无进展生存期（PFS）方面优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（Clb + O），并且可获得更好的持续不可检测的微小残留病灶（uMRD）缓解以及总生存期（OS）获益^[1]。近日，GLOW 试验数据更新，报告了中位随访 55 个月 Ibr+Ven 联合治疗的临床结局（包括PFS，OS 和 MRD 分析），同时也披露了 IGHV 突变亚型和 MRD 的亚组分析结果。

研究方法：

将年龄 ≥65 岁或 18～64 岁伴累积疾病评定量表评分大于 6 或肌酐清除率小于 70 ml/min 的患者按 1:1 的比例随机分配至 Ibr + Ven 组（3 个周期的 Ibr 导入治疗，随后 12 个周期的 Ibr + Ven 治疗；N = 106）或 6 个周期的 Clb + O 组（N = 105）。每个周期为 28 天。筛选时伴 del17p 或已知 TP53 突变的患者被排除。研究终点包括研究者评估的 PFS、uMRD 率、至下次治疗时间（TTNT）和 OS。对于获得部分缓解（PR）或更佳疗效的患者，通过二代测序对外周血 MRD 进行连续评估。< 1 个 CLL 细胞/10,000 个白细胞（< 10^-4）的患者被视为 uMRD，而 ≥1 个 CLL 细胞/10,000 个白细胞（≥10^-4）的患者被视为具有可检测的MRD（dMRD）。报告的所有 p 值均为名义 p 值。未进一步评估安全性，因为既往分析中所有患者均已超过治疗期。

研究结果：

中位随访时间为 55 个月时，Ibr + Ven 组的 PFS 仍然更优（风险比[HR]0.239[95%置信区间（CI），0.159-0.359]；p < 0.0001）；Ibr + Ven 组和 Clb + O 组的 54 个月 PFS 率分别为 65.8% 和 19.1%。在 Ibr + Ven 组中，IGHV 未突变（uIGHV；n = 67）和 IGHV 突变（mIGHV；n = 32）患者的 54 个月 PFS 率分别为 58% 和 90%。

同样在 Ibr + Ven 组中，治疗结束后 3 个月时达到 uMRD 的患者（EOT + 3；n = 58）和 dMRD 患者（n = 31）治疗后 3 年的 PFS 率分别为 82% 和 73%。在 uIGHV 患者中，EOT + 3 时达到 uMRD 的患者（n = 40）治疗后 3 年 PFS 率为 81%，dMRD 患者（n = 16）为 56%。在 mIGHV 患者中，无论 EOT + 3 时 MRD 状态如何，治疗后 3 年的 PFS 率均 ≥92%。总体而言，在治疗结束后 38 个月（EOT + 38），Ibr + Ven 组 32.1% 的患者表现为 uMRD。在 EOT + 3 时达到 uMRD 的患者中（n = 58），Ibr + Ven 组有 53.4% 在 EOT + 38 时维持 uMRD 状态。

此外，与 Clb + O 组相比，Ibr + Ven 组患者的 TTNT 延长。一线 Ibr + Ven 组需要二线治疗的风险较 Clb + O 治疗组显著降低 83%（HR 0.174[95%CI，0.088-0.342]；p < 0.0001)，uIGHV 组降低 85%（HR 0.146[95%CI，0.069-0.310]），而 mIGHV 患者的风险降低 29%（HR 0.708[95%CI，0.118-4.256]）。在 Ibr + Ven 组中，4 例患者接受伊布替尼单药治疗作为研究的后续治疗；1 例患者尚未接受疾病评估，其他 3 例患者的最佳反应为完全缓解（n = 1）和PR（n = 2）。

最后，与 Clb + O 相比，Ibr + Ven 可持续改善 OS，使死亡风险降低 58%（HR 0.421[95%CI，0.237-0.747]；p = 0.0023）。估计 Ibr + Ven 组 54 个月 OS 率为 84.5%，Clb + O 组为 63.1%。

研究结论：

55 个月的更长随访时间的 GLOW 研究显示，全口服，每日一次，固定疗程的 Ibr + Ven 治疗的 PFS 仍然优于 Clb + O 治疗。接受 Ibr+Ven 治疗的患者中，尤其是在 EOT + 3 时达到 uMRD 的 uIGHV 患者以及 mIGHV 患者（不管EOT + 3 MRD状态如何）观察到 PFS 获益。此外，在 CLL 初治患者中，Ibr + Ven 固定疗程联合治疗与化学免疫疗法相比继续显示出 OS 优势。

专家点评：

BTK 抑制剂的出现改变了 CLL 患者的治疗格局，作为首个 BTK 抑制剂，伊布替尼为 CLL 患者带来了显著的生存获益，其联合 BCL-2 抑制剂维奈克拉为 CLL 患者提供了一种高效、无化疗的治疗方案。GLOW 研究既往的数据显示，无论 IGHV 突变状态如何，接受 Ibr + Ven 固定疗程治疗的老年 CLL 初治患者可在治疗后 1 年内保持 MRD 阴性。此次 GLOW 研究的 55 个月随访数据公布，观察到 MRD 对不同分子亚组 PFS 结果的预测影响，这也意味着该研究结果可能为临床决策提供有利信息。

此外，本次 GLOW 研究更新数据显示，与化学免疫治疗（Clb + O）相比，一线 Ibr + Ven 治疗显著降低了需要二线治疗的风险，进一步提示以伊布替尼为基础的治疗方案可能为老年 CLL 初治患者带来持续缓解的获益。值得注意的是，研究还公布了 Ibr + Ven 治疗给 CLL 初治患者带来显著的 OS 获益，相信未来 Ibr + Ven 方案的应用能为更多 CLL 患者，尤其是年龄较大 CLL 患者群体带来生存获益。

参考资料：

[1] CU Niemann, et al. Blood. 2022;140[suppl 1]:228-230.

[2]https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/634/503677/First-Line-Fixed-Duration-Ibrutinib-Plus