胡茂贵教授：CLL 患者治疗决策关键一步，外周血 MRD 分析的新突破

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有限疗程正在研究中，但停止治疗的最佳靶标尚不完全清晰。骨髓（BM）可测量微小残留病灶（MRD）通常是最敏感的指标，但侵入性太强，无法作为常规治疗指导。BM uMRD4 的 iwCLL 阈值（<0.01%）已在多个不同试验中被证明是改善结果的有力指标。近日，一项旨在确定使用外周血（PB）MRD 分析识别达到 BM uMRD4 患者的可行性的 FLAIR 研究数据公布。为此，丁香园特别邀请安徽省肿瘤医院胡茂贵教授对研究进行深入解读，以期指导临床治疗。

研究设计

FLAIR（ISRCTN01844152）是一项开放性，随机化，对照的 III 期试验，比较了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR），随后修改为伊布替尼联合维奈克拉（I + V）和伊布替尼单药（I），与 FCR 进行比较。计划在以下时间点采样成对的 PB 和 BM 样本：（1）所有组（n = 1086）随机化后 9 个月缓解度评估；（2）含伊布替尼组 72 个月治疗结束（n = 137，大多数I/I + V受试者尚未达到该时间点）；和（3）在持续 PB uMRD4（定义为 6 个月内 3 个时间点 PB MRD < 0.01%）的受试者中确认停药的 BM uMRD（I + V 组 n = 188）。使用符合 ERIC 要求的 8 色流式细胞术进行 MRD 分析，目标采集 220 万例事件（检测限为 MRD 5/0.001%）。由于样本/实验室限制，目标不一定能达到，所以还评估了严格的 uMRD4，即评估了 500000 个白细胞（检测限 0.005%）。

研究结果

表 1 显示了不同治疗组和时间点的 BM 与 PB MRD 水平。在接受 FCR 的受试者中观察到的差异最大，BM 与 PB 相比中位 uMRD 高 0.8 log。接受伊布替尼单药治疗的受试者具有相似的 PB 和 BM MRD 水平，而在 IR 和 I + V 组中，联合利妥昔单抗或维奈克拉 BM MRD 水平稍微高于 PB MRD 水平（中位数 < 0.1 log）。该差异在 IR 组中未持续存在，但在某些情况下在 I + V 组仍然存在，29/182 例达到 PB uMRD4 但可检测到 BM MRD 的受试者中，BM 与 PB MRD 水平的中位值 > 0.59 log。

表 1 还显示了根据不同 PB MRD 阈值获得 BM uMRD4 的病例比例。对于在过去 3 个月内暴露于利妥昔单抗的受试者，75%～88% 的 PB uMRD5 受试者达到 BM uMRD4，仅 43%～76% 的严格 uMRD4 受试者达到 BM uMRD4。对于 PB dMRD5（0.001%～0.01% MRD）受试者，仅 14%～52% 达到 BM uMRD4。然而， I + V 组受试者（使用 PB uMRD5或严格 uMRD4）在 94%～96% 的病例中获得 BM uMRD4。

FLAIR 试验中计划的治疗终止以持续 PB uMRD4 为参考，定义为 6 个月内连续 3 次< 0.01% PB 疾病，并在最终时间点确认 BM uMRD4。与 FCR 相比，I + V 组中该策略在改善无进展生存期和总生存期方面高度有效。评估 188 例患者 BM，持续的 PB uMRD4 其中 173（92%）达到 BM uMRD4。高灵敏度 PB MRD 在 91%（172/188）的受试者中提供了与 BM MRD4 分析一致的结果，而 9/188（5%）的受试者具有 PB dMRD5/BM uMRD4（7/9 的受试者可检测到 BM MRD，范围为 0.002%～0.007%，2/9 的受试者 BM uMRD5/< 0.001%），7/188（4%）的受试者 PB uMRD5/严格 uMRD4，但具有持续性 BM dMRD4（中位 BM MRD 为 0.02%，范围 0.01%～0.055%）。

研究结论

PB MRD 水平与 BM MRD 水平密切相关，但近期停止治疗性抗体给药后，在0.01%/MRD4 阈值下一致性较低。PB uMRD4 不是停止治疗的合适靶点，因为大多数 PB MRD 为 0.001%～0.01% 的患者 BM 疾病 > 0.01%。对于 I + V 治疗达到 BM uMRD4（<0.01%）的人群的识别，持续 PB uMRD4 的有效率 >90%。为了在未来的常规临床实践中采用以 MRD 指导的治疗，如果用 0.001%/MRD5 阈值，则可以用 PB MRD 监测替代 BM 评估。

表 1：不同组和时间点 MRD 水平及不同 PB MRD 阈值获得 BM uMRD4 的比例

专家点评

这项研究探讨了使用 PB MRD 作为较少侵入性方法替代 BM 达到 uMRD4 以指导治疗决策的可行性。结果观察到 PB 和 BM 之间 MRD 水平存在差异，在接受 FCR 治疗的受试者中差异最大。但在接受 I+V 治疗的受试者中，使用 PB uMRD5 或严格 uMRD4 的受试者显示与 BM uMRD4 的高度一致性（94%～96%）。在 I+V 治疗组中，由持续 PB uMRD4 指导的计划停药对比 FCR 治疗组，可显著改善无进展生存和总生存。

该研究证明了 PB MRD 与 BM MRD 密切相关，但在最近停止治疗的情况下，在0.01%/MRD4 阈值的一致性较低。PB uMRD一般不作为停止治疗的靶点，但在 I+V 治疗达到 BM uMRD4 的受试者中，持续 PB uMRD4 的有效率可超过 90%，提示在未来常规临床实践中，PB MRD 监测可能可以替代 BM MRD，特别是在应用 0.001%/MRD5 阈值的情况下，评估治疗情况。

总体而言，这项研究为在 CLL 治疗决策中使用 PB MRD 分析提供了宝贵的见解，强调了其在特定治疗场景中作为较少侵入性方法的潜力。

 参考资料：

[1] https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/632/502143/