局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状及展望|Cancer Communications

Management of locally advanced non-small cell lung cancer: state of the art and future directions

Da Miao, Jing Zhao, Ying Han, Jiaqi Zhou, Xiuzhen Li, Ting Zhang, Wen Li, Yang Xia

文章亮点

本综述以可切除性作为切入点，分别总结了驱动基因阳性和驱动基因阴性可切及不可切局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状，探讨了目前治疗策略的不足及未来发展方向：重点阐述了围手术期免疫及靶向治疗的新进展、不可手术局晚期非小细胞肺癌中新型的治疗组合，并对重新定义“不可手术”的概念进行了深入分析；全面论述了局晚期非小细胞肺癌领域尚未解决的问题，对未来的临床研究设计进行了畅谈，旨在促进这一高度异质性人群的分层化管理从而进一步改善患者生存结局。

内容简介

肺癌是目前全球发病率第二且死亡率第一的肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，其中约三分之一患者在诊断时已是局部晚期（III期)。局部晚期非小细胞肺癌 (LA-NSCLC)是一种高度异质性疾病，常伴随复杂的临床特征和较高的肿瘤负荷。虽然无远处转移，但由于治疗策略的复杂性和仍存在的争议性，患者的整体预后仍然存在未被满足的临床需求。随着靶向治疗和免疫治疗的出现以及放疗技术的不断发展，我们进入了一个LA-NSCLC新治疗时代。与此同时，多种新治疗策略的出现给临床决策带来了许多问题。浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授团队围绕LA-NSCLC（伴/不伴驱动基因突变）领域，分别就可手术LA-NSCLC中辅助治疗、新辅助治疗、围手术期靶向和免疫治疗策略以及在不可手术LA-NSCLC中放化疗和免疫、靶向治疗的新型组合模式现状进行综述，进一步探讨了该领域尚未解决的相关问题，并提出未来可能的优化策略，力求对高度异质的LA-NSCLC患者进行细分管理，从而改善该人群整体的预后。 

图文导读

1. 可手术LA-NSCLC

术后辅助化疗带来的约5%的OS绝对获益尚不令人满意，IMpower010和KEYNOTE-091作为代表性研究奠定了辅助免疫治疗的地位，KEYNOTE-091研究进一步提示接受序贯辅助化疗和免疫治疗人群无病生存期（DFS）获益更加明显，同时结合化疗与免疫治疗的协同效应，辅助化疗序贯免疫治疗是术后辅助治疗相对更好的选择。而辅助免疫治疗维持时间尚无定论，结合目前相关研究数据，1年的维持治疗时间相对合理，同时建议结合对记忆T细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）、微小残留病灶（MRD）等生物标记物的检测来进一步指导确定辅助免疫最佳维持时间。同时PD-L1表达状态以及围手术期ctDNA/MRD的动态监测有助于筛选辅助免疫治疗获益人群及预测疾病预后（图1）。

PORT-C和Lung ART作为探索辅助放疗的里程碑式研究，两者结果均提示辅助放疗未能带来最终的生存获益，在未来我们应着眼于改善靶区模式，减少放疗毒性，革新放疗技术从而提高辅助放疗的地位。

CheckMate 159和LCMC3研究提示新辅助免疫单药疗效优于新辅助化疗，NADIM、NADIM II和CheckMate 816研究进一步证实新辅助免疫联合化疗进一步提高病理缓解率，改善预后，而基于人工智能辅助预测新辅助治疗疗效从而制定新辅助治疗周期或许是更好的选择（图1）。而AEGEAN、NEOTORCH、KEYNOTE-671和CheckMate77T研究进一步探索了围手术期免疫治疗的疗效，KEYNOTE-671研究首次报道了具有统计学和临床意义的OS获益，但考虑到成本-效果比和免疫相关毒性，需要更精准的筛选需要进行术前+术后免疫治疗的获益人群（图2）。 

图1. 可手术LA-NSCLC（伴/不伴驱动基因突变）临床治疗现有证据及展望。

图2. 正在进行中的LA-NSCLC 免疫和靶向治疗相关III期临床研究

2. 不可手术LA-NSCLC

PACIFIC和GEMSTONE-301研究奠定了同步/序贯放化疗后免疫维持治疗模式的地位，KEYNOTE-799研究等进一步探索了同步放化疗和免疫治疗更多联合模式的可能性（图3）。同时结合动态ctDNA/MRD检测进一步筛选免疫维持治疗真正获益人群以及评估预后是未来发展方向之一。

鉴于新辅助治疗模式的越发成熟，传统意义上的“不可手术”或将被重新定义，即通过免疫联合化疗诱导之后将部分“不可手术”患者转化为“可手术”的策略将会成为未来探索的方向之一。而对放疗技术的进一步革新也将是不可手术LA-NSCLC诊疗策略的重要发展方向（图2）。 

图3. 不可手术LA-NSCLC（伴/不伴驱动基因突变）临床治疗现有证据及展望。

3. 驱动基因突变LA-NSCLC

术后辅助靶向治疗进一步改善了EGFR突变LA-NSCLC预后，目前辅助靶向治疗维持时间没有确切定论，通过检测ctDNA/MRD状态评估患者复发风险，进一步筛选高复发风险人群强化辅助靶向治疗是未来发展方向（图1）。而在IB（＞4cm）-IIIA期人群中辅助化疗依旧不可或缺，进一步探索相关生物标记物（如RB1）来筛选辅助化疗获益人群是必要的。

新辅助靶向治疗策略因较低的病理缓解率尚不令人满意，同时围手术期免疫治疗在可手术EGFR突变LA-NSCLC中证据不足，需要更多的临床研究进行探索（图2）。

对于不可手术EGFR突变LA-NSCLC人群，同步放化疗仍是治疗标准，相关荟萃分析提示相比于放化疗或放化疗后免疫维持治疗，放疗/放化疗联合靶向治疗策略使无进展生存期（PFS）获益更为显著（图3）。在未来，应进一步探索放化疗和靶向治疗最佳联合时机。与此同时，辅助靶向治疗策略在ALK突变人群中初见成效，在将来，更多的临床研究将进一步探索其他驱动基因突变人群中靶向治疗策略的可行性（图2）。

关于期刊

Cancer Communications 是由中山大学肿瘤防治中心主办的全英文月刊。目前，Cancer Communications被世界权威生物医学检索系统PubMed/Medline、PubMed Central、SCI、Scopus和国际最大的开放获取期刊目录DOAJ等重要数据库收录；Cancer Communications采用国际同行评议、完全开放获取（open access）的办刊模式。