如何选择最佳脐带血移植物

脐带血造血干细胞移植(CBT)已经成为严重血液恶性肿瘤和非血液疾病患者的标准治疗方法。脐带血由于HLA屏障较低，可以耐受更多位点的错配。CBT与较低的慢性移植物抗宿主病(GVHD)发病率和较好的远期生活质量相关。但是单份脐带血造血干细胞数量较低，有较高的植入失败率，这也限制了脐血移植的广泛开展。

日本在过去的23年里，CBT的数量每年都在增加，到2021年3月总例数达到了2万例。2020年共进行了1496例CBT，超过了来自无血缘关系成人供体的1096例HSCT。在日本通常只进行单份脐带血移植(CBTs)，移植结果也在不断改善。改进CB单位的细胞成分选择和HLA等位基因匹配是努力的方向。

Yasuo Morishima及同事在23年TCT杂志报告了一项大型回顾性研究的结果。日本造血细胞移植数据中心(JDCHCT)登记的13,443例患者在1997年至2019年期间在日本移植中心接受了首次单份CBT，在HLA-A，-B，-C，-DRB1位点进行等位基因水平HLA分型。结果表明，CB移植结果的改善依赖于CD34+细胞和粒细胞巨噬细胞集落形成单位(GM-CFU)/kg的增加，而不是总有核细胞数（TNC）的增加。

为了获得较好的移植效果，作者建议首先根据CD34+细胞数/kg进行选择，然后根据CFU-GM/kg进行选择。每公斤含有0.5*105 CD34+细胞的脐血是最低可接受的阈值。对于CD34+细胞数为0.5-1.0*105细胞/kg的CB单位，同时满足20-50*103 GM-CFU/kg的参数与中性粒细胞植入率约为90%相关。一份含有1.0*105 CD34+细胞/kg的CB单位可以实现平均90%的中性粒细胞植入率，超过1.5*105 CD34+细胞/kg的脐血不能进一步提高植入率。但是血小板的植入率在1.5*105 -15.0*105 CD34+ cells/kg范围内随着CD34+细胞数的增加而增加。

作者分析了各HLA位点错配在等位基因水平上的影响。HLA-B和-DRB1错配(HVG方向)导致植入率较低。HLA-B和-DRB1错配时aGVHD II-IV级和III-IV级发生的可能性更高，HLA-A错配时aGVHD III-IV级的发生率更高，HLA-DRB1错配时cGVHD发生率较高。

同期来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Ioannis Politikos教授对该项研究进行了评述。选择最佳脐带血(CB)移植物对于脐带血移植(CBT)患者最大限度地植入和生存至关重要，但各国在CB单位选择标准上存在一些差异。在美国，英国，和欧洲，最小的总有核细胞(TNC)的剂量一般为2.5-3.0*107/kg作为一个适当的单份CB移植的阈值。在日本CB单位选择标准历来不那么严格，接受最低TNC剂量为2.0*107/kg, HLA- A、-B、-DRB1抗原水平至少4/6匹配，这些不太严格的选择标准扩大了患者对CBT的可及性。

日本学者开展的该项研究有几个重要发现。CD34+细胞剂量与骨髓恢复密切相关，在最近的患者队列(2015-2019)中观察到> 90%的植入率，这些患者接受CD34+细胞剂量为1.0*105细胞/公斤。虽然CD34+细胞剂量≥1.5 *105个细胞/kg没有导致髓系植入进一步明显改善，但随着CD34+细胞剂量的增加，血小板植入率持续改善。GM-CFU剂量亦为与髓系植入相关的独立预后因素，并且最有价值的是鉴定具有高植入潜能的低CD34+细胞剂量(0.5-1.0*105细胞/公斤)的CB单位。重要的是，0.75*105/kg的CD34+细胞剂量与改善的OS相关。而TNC剂量对OS无影响。

在整个患者组中，HLA错配数对OS无影响。然而，在HLA错配按年龄分层的分析中，仅在儿科患者(< 15岁)中，HLA错配大于4的CB单位观察到死亡率增加。总之，这是迄今为止最大规模的TNC剂量、CD34+细胞剂量和8等位基因HLA匹配等级对CBT结果影响的分析，并为更新的日本CB单位选择指南提供依据。而在欧美，以双份脐血单位移植占多数，有必要进行类似大规模的研究分析，进一步优化日本以外的CB单位选择标准，以改善CBT结果。

最后介绍一个我们科的脐血移植病例。患者，男性，46岁，体重87Kg，诊断为复发难治急性髓系白血病M1伴中枢神经系统白血病。移植前发现脑部白血病浸润，经多次腰穿鞘注化疗后于2020年8月行脐血移植。单份脐血5/8相合，TNC 2.7*10^7/Kg, CD34 0.97*10^5/Kg，GM-CFU 43*103/kg，预处理方案采用我科创建的低剂量全身放疗（TBI）联合化疗，TBI可以促进脐血植入同时有助于控制中枢神经系统白血病。移植后+21天粒细胞植入，+32天血小板植入。现移植后3年余，患者疾病处于持续缓解状态。对于高体重成人血液病患者，通过仔细选择一份最佳的脐带血，可以顺利进行脐带血移植并获得持久的疾病控制。

附 日本更新的CB单位选择指南

细胞剂量标准

l  CD34+细胞剂量(和GM-CFU)应优先于TNC剂量

l  CD34+细胞最小可接受剂量:0.5*105细胞/公斤 

l  对于CD34+细胞剂量为0.5-1.0*105/kg的单位，GM-CFU > 30*103/kg可以获得较高的植入潜能

l  首选CD34+细胞剂量> 1.0*105细胞/kg的单位，以提高植入和存活率

HLA匹配标准

l  推荐HLA- a、-B、-C、-DRB1等位基因水平HLA分型  

l  避免使用带有供体特异性抗体(DSA)的脐血单位 

l  儿童患者(0-14岁)HLA 8个等位基因(HLA-A,-B,-C和-DRB1)最小匹配: 4/8

l  成人患者(≥15岁)HLA 8个等位基因(HLA-A,-B,-C和-DRB1)最小匹配:2/8 

 选择CB移植物

l  高度匹配的单位(7-8/8)与良好的植入相关，但增加了复发风险

l  基因座特异性HLA错配: HLA-A和HLA-DRB1错配与降低复发风险相关。HLA-B和HLA-DRB1不匹配与较低的植入和较高的GVHD风险相关。HLA-DRB1错配不会对生存产生负面影响

l  没有DSA的单位，满足最低CD34+和HLA匹配标准，在移植物选择中被考虑

l  在选择移植物时应考虑患者的个体特征和复发风险，特别是在评估可接受HLA错配的数量和位点与CD34+细胞剂量的关系

l  选择CB单位的CBT的预测结果应与其他可用移植来源的预测结果进行比较，考虑其适用性、可及性和移植时机  

参考文献

1.    Selection of Cord Blood Unit by CD34+ Cell and GM-CFU Numbers and Allele-Level HLA Matching in Single Cord Blood Transplantation. Transplantation and Cellular Therapy 29 (2023) 622-631.

2.    Role of CD34+ Cell Dose and Allele-Level HLA Matching in Single-Unit Cord Blood Transplantation. Transplantation and Cellular Therapy 29 (2023) 589-591.