用于皮肤损伤修复的丝素蛋白：情况如何？
在软组织工程和再生医学领域，科学家们一直在寻找具有优异性能的生物材料，以实现受损组织的修复和再生。其中，丝素蛋白作为一种天然的蛋白质基生物材料，具有出色的生物相容性、可控的生物降解性、可调节的机械性能以及低成本的制备过程而受到科学家的关注。丝素蛋白能与人体组织完美结合，不会产生排异反应，同时可以在人体内逐步降解并被人体吸收和代谢。此外，丝素蛋白引起的炎症反应轻微，不会对人体造成额外的伤害。这些特性使得丝素蛋白在皮肤组织工程和修复应用中具有巨大的潜力。
正因为丝素蛋白具有上述独特的特性，越来越多的科学家们开始关注其在皮肤组织工程中的应用研究。伊朗医科大学M. Gholipourmalekabadi教授联合葡萄牙米尼奥大学S.C. Kundu研究员综述了丝素蛋白在皮肤伤口愈合和/或软组织修复中的应用前景和最新进展。并在此背景下，讨论了丝素蛋白作为支架生物材料的优点和局限性。研究成果以“Silk fibroin for skin injury repair: Where do things stand?”为题于2019年10月31日在线发表在《Advanced Drug Delivery Reviews》（IF 16.1）上。
皮肤是人体第一道防线，但在烧伤、伤口或疾病时，其功能和完整性可能受损。为此，皮肤替代品成为恢复其功能和外观的关键手段。尽管天然和合成替代品均具有一定临床效果，但它们都有局限性。天然皮肤替代品如自体移植皮片、无细胞真皮基质同种移植物（如Alloderm®）和异种移植物（如EZ Derm®）以及由胶原蛋白、丝素蛋白等天然大分子衍生的支架具有良好的生物相容性和可降解性。另一方面，合成基质替代品如合成聚合物片材（Tegaderm®，Opsite®）具有价格低廉和无传染风险的特点，但它们降解缓慢且在某些方面存在生物相容性的争议。尽管没有一种生物材料能满足所有类型组织的支架需求，但蛋白质是组织工程的理想候选者。丝素蛋白作为一种高分子量的两性蛋白，它具有多种次级结构和优异的力学性能，且其降解速率可以通过多种因素控制。因此，丝素蛋白已广泛应用于组织工程的各种应用中，如骨骼、软骨、神经、皮肤等。
图1 基于丝素蛋白的各类用于组织工程与再生医学的材料汇总
该文章综述了丝素蛋白在皮肤伤口愈合和/或软组织修复以及最近的丝素混合皮肤替代品中展现出的有前景的特性。并回顾了基于最新丝素蛋白基支架的进展，详细介绍了丝素蛋白衍生皮肤替代品的最新技术水平，包括其额外的背景、材料结构、制造程序/加工、优点和局限性、功能刺激响应特性、以及功能化（例如抗菌）生物活性基质用于皮肤组织再生和伤口愈合。
一、皮肤结构和伤口愈合过程
皮肤是体内防护屏障，具有调节体液、感觉和体温的功能，由表皮和真皮组成。皮肤损伤可能导致伤口愈合，经历止血、炎症、增殖和重塑四个阶段，由伤口床中的细胞分泌的细胞因子和生长因子协调完成。愈合过程中涉及成纤维细胞、间充质干细胞、内皮祖细胞和角质细胞等细胞的增殖、分化和迁移。角质细胞失去接触抑制和物理张力后触发信号通路，导致细胞骨架重组、迁移和增殖。同时，汗腺或毛囊附近的上皮干细胞也有助于再上皮化。成纤维细胞生长并分泌胶原蛋白，最初主要是III型胶原，随后逐渐转变为I型胶原。整个愈合过程在伤口受伤后的前30天内发生。急性伤口通常需要8-12周愈合，慢性伤口由于多种因素影响，愈合时间更长且容易复发。免疫细胞分泌促炎细胞因子破坏细胞外基质，导致皮肤伤口无法愈合。总体而言，尽管治疗皮肤伤口仍是一个重大挑战，但丝素蛋白有望为解决这个问题提供新的思路。
图2 在伤口愈合的最初30天内，有四个重叠阶段的正常愈合过程
二、丝素蛋白的主要特征
丝素蛋白是一种具有优良生物力学性能的天然生物材料，在组织工程中具有广泛的应用前景。其生物相容性良好，已获FDA批准用于生物医学应用。细胞与细胞外基质之间的相互作用对细胞的生长、分裂、移动和功能至关重要，而丝素蛋白基外科网状物已通过ISO 10993的生物相容性和安全性测试，表明其符合医学使用标准。丝素蛋白支架的孔隙大小、结构和形状等特性都会影响细胞的生长、分裂和移动，例如，孔隙大小为100-300微米的丝素蛋白支架最适合骨髓基质干细胞的生长和分化。因此，丝素蛋白是一种优良的生物材料，适合多种类型细胞的生长。
三、丝素蛋白在皮肤伤口愈合的应用
丝素蛋白具有激活NF-ĸB信号通路的特性，可调节伤口愈合过程中的多种细胞行为，展现出在皮肤伤口愈合中的巨大潜力。其单独使用的方式包括制成膜和纳米纤维支架，而与其他材料的混合则能够进一步改善其在伤口愈合应用中的特性。丝素蛋白已单独用于制造皮肤替代品，但更多研究倾向于将丝素蛋白与其他材料混合，以更全面地改善其生物学特性。与单独使用丝素蛋白相比，丝素蛋白的混合物在伤口愈合过程中展现出了更优越的性能。这种混合的形式包括纤维、薄膜、海绵等各种形式，为丝素蛋白在伤口愈合应用中提供了更多的可能性。例如，丝素蛋白与壳聚糖的组合提供了更好的机械性能和细胞的粘附和增殖能力，为伤口愈合提供了更有利的环境。此外，丝素蛋白混合的材料还包括藻酸盐、羧甲基纤维素、明胶和一些抗菌剂等，能够发挥协同作用，加速伤口的愈合过程。这种多元化的组合方式为丝素蛋白在伤口愈合应用中提供了更多的灵活性和可能性。
图3：丝素蛋白薄膜：从制备到动物和随机临床试验研究
四、丝素蛋白的生物功能化
将丝素蛋白与生长因子、细胞因子和药物进行生物功能化，是改善基于丝素蛋白的伤口敷料疗效的有效途径。近期研究成功地将表皮生长因子（EGF）和磺胺嘧啶银融入丝素蛋白中，制备出丝素蛋白薄膜、层状多孔丝素蛋白薄膜和ESF等多种形式的功能化材料，它们在促进伤口愈合方面展现出了显著的效果。
三肽Arg-Gly-Asp（RGD）负责细胞粘附。通过向丝素蛋白基因添加RGD核酸序列，制造出具有高细胞粘附性的转基因RGD-丝素蛋白，能进一步加速再上皮化、伤口闭合、新血管生成以及伤口愈合过程。尽管丝素蛋白不具有抗菌活性，但已研发出多种方法赋予丝素蛋白衍生支架抗菌活性，包括融入具有抗菌效果的材料或药物，如重金属、抗生素和抗菌生物材料等，制备出具有抗菌活性的丝素蛋白复合材料。这些复合材料在各种组织工程与再生医学应用中具有广泛的价值。丝素蛋白生物材料以各种形式作为局部抗生素给药系统，在伤口愈合过程中发挥了重要的作用。
五、总结与展望
皮肤作为人体的第一道防线，它也是最容易受损的器官。由于丝素蛋白具有卓越的物理、机械、化学和生物学特性，它被广泛用于形成各种生物材料，以促进皮肤再生和其他应用。此外，其他类型的基质如海绵、水凝胶、羟基胶体、微纤维、微胶囊、纳米颗粒、生物打印凝胶等也被有效地用于部分或全厚度伤口的治疗。为了进一步提高这些材料的性能，人们还通过添加抗菌活性、药物和生长因子等附加的功能特性来增强其性能。在实践中，常见的技术包括添加不同无机或重金属（锶、硒、银）、抗生素、抗微生物肽到丝素蛋白中，或者构建具有抗微生物肽的转基因丝素蛋白，以防止伤口愈合期间的感染。丝素蛋白基质不仅可以支持细胞的粘附和生长，还能促进伤口收缩、重新上皮化以及加速血管生成。此外，它还能减少免疫反应和胶原蛋白的形成。在体外和体内实验中，单独使用丝素蛋白或其混合物显示出在伤口愈合方面的巨大潜力。
值得关注的是，丝素蛋白已被美国食品药品监督管理局批准用于某些生物医学应用。实际上，一些基于丝的化妆品（如丝面膜和凝胶）以及医疗用品（如丝缝线和Fibroheal ™ Ag创面敷料）已经上市。可以预见，随着科技的进步和应用研究的深入，丝素在皮肤组织工程领域的应用将更加广泛和深入。
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