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Nat Commun丨揭示BACH1调控肝脏胰岛素抵抗的新机制​

医疗行业从业者 · 最后编辑于 2023-12-26 · IP 北京北京
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肝脏是胰岛素作用的重要靶器官,胰岛素抑制肝脏的糖原分解及糖异生、促进糖原的合成。当胰岛素作用减弱时,胰岛素不能抑制肝脏葡萄糖输出,则称为肝脏胰岛素抵抗或者肝脏胰岛素敏感性下降。肝脏胰岛素抵抗将导致糖脂代谢紊乱,主要表现为肝糖原合成通路减弱、糖异生通路增强,血糖升高,同时脂质合成增多引起肝脏脂质沉积。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础,也是多种代谢相关性疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝病等的共同病理基础,更是心血管疾病的危险因素之一。但目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明,深入研究肝脏胰岛素抵抗的分子机制对于胰岛素抵抗相关疾病的防治具有十分重要的意义。

2023年12月21日,复旦大学基础医学院孟丹教授团队在Nature Communications杂志在线发表了题为Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice的最新研究成果。这项工作表明靶向抑制肝脏BACH1能够明显改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素敏感性,改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常以及肝脂肪变性。研究阐明了BACH1作为胰岛素信号通路的负调控因子,在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用,为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。


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转录因子BACH1(BTB and CNC homology 1)属于碱性亮氨酸拉链蛋白家族,广泛存在于哺乳动物组织中,其抑制红细胞、巨噬细胞和脂肪细胞的分化。孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究,证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性;BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化;BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换,促进血管损伤后新生内膜增生。然而,BACH1是否在胰岛素抵抗中发挥作用目前还不清楚。

研究人员发现代谢紊乱患者和非酒精性脂肪肝患者的肝脏、高脂喂养小鼠、db/dbob/ob糖尿病小鼠的肝脏、以及高糖高脂饮食小鼠的肝细胞和油酸处理的小鼠肝细胞中BACH1表达均明显上调。研究人员还发现,在高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗模型和db/db糖尿病小鼠中,肝细胞特异性敲除BACH1可显著改善小鼠的肝重增加、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性下降、糖原储存能力下降等表型,降低小鼠血糖,并抑制糖异生相关基因的表达;同时增加高脂饮食喂养的小鼠肝脏中胰岛素刺激的胰岛素受体β(IR-β),蛋白激酶B(AKT),糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)和人叉头框蛋白O1(FOXO1)的磷酸化。而肝细胞过表达BACH1则起相反作用。此外,在小鼠原代肝细胞、人HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上,亦发现BACH1可以负调节肝细胞胰岛素信号通路。

机制上,研究人员发现BACH1能够与蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和胰岛素受体IR-β结合,BACH1的过表达促进了IR-β在核周的积累,并增强了PTP1B和IR-β在核周的相互作用,该作用是由BACH1 蛋白N端的BTB结构域介导的。肝细胞特异性敲除BACH1减少了胰岛素刺激的肝脏PTP1B和IR-β的结合。进一步体内实验发现,在高脂饮食诱导的小鼠模型中,肝细胞特异性敲低PTP1B可以部分改善高脂饮食诱导下BACH1过表达小鼠受损的肝脏胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、肝糖原储存能力等表型,部分逆转BACH1对肝脏胰岛素信号通路的抑制作用。

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BACH1促进小鼠肝脏胰岛素抵抗的机制示意图

综上,在高脂饮食诱导下BACH1在肝脏中表达增高;BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β结合,抑制肝细胞胰岛素信号通路,加剧高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗。肝细胞特异性敲除BACH1或抑制肝脏BACH1表达有助于增加高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素敏感性,降低血糖,改善葡萄糖耐量和糖代谢的异常。这项研究阐明了BACH1在调控肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的重要作用,为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的靶点。

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