初诊超高龄多发性骨髓瘤患者硼替佐米基础方案治疗的生存预后分析
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）始于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），多发生于中老年，约占血液系统恶性肿瘤的10%［1］，是发病率排名第二的血液系统恶性肿瘤。MM在65岁以上浆细胞恶性增殖性疾病患者中占3%~5% ，在80 岁以上浆细胞恶性增殖性疾病患者中约占10%。MGUS与活动性MM的进展相关，疾病进展速率为每年1%~2%，20年内进展为MM的风险约为18%［2］。但由于多数临床试验未纳入超高龄MM患者，从而使得这一部分MM患者的治疗选择和预后风险评估相对缺乏循证医学依据。国际骨髓瘤工作组（IMWG）于2015年提出老年评分系统（GA），用于评估老年恶性肿瘤患者的综合状态。目前GA是评估老年MM状况最常用的评分系统，但其存在一定局限性，主要在于评分过程的主观性和年龄的绝对性。80岁以上的患者直接被评为衰弱人群在一定条件下并不妥当，为了克服这一劣势，英国骨髓瘤研究联盟提出了英国骨髓瘤研究联盟风险状况（MRP）评分，除此之外还有更为简便的梅奥（Mayo）评分。但是何种评分模式更适用于超高龄MM患者尚无定论，本研究旨在回顾性分析以硼替佐米为基础方案治疗初诊超高龄MM患者的一般临床特征，并比较两药与三药治疗方案对患者生存预后的影响，同时探索超高龄MM患者的最佳一般状况评分模式，为超高龄MM的个体化治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2013年11月—2023年1月于首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区收治的初诊超高龄MM患者的病例资料。纳入标准：（1）诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》［3］标准；（2）年龄≥80岁；（3）一线治疗选择含硼替佐米的两药或三药方案，剂量强度不低于标准剂量的70%；（4）临床基线资料和随访数据齐全。排除标准：（1）合并未得到控制的其他肿瘤；（2）在使用硼替佐米治疗前应用其他抗MM药物。根据治疗方案选择含硼替佐米的两药或三药联合化疗，将患者分为两药治疗组（n=18）和三药治疗组（n=11）。
1.2 治疗方案
两药治疗组：治疗方案为VD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松：20~40 mg，第1、4、8、11天）。三药治疗组：治疗方案包括VTD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；沙利度胺：100~200 mg，第1~21天；地塞米松：20~40 mg，第1、4、8、11天）、VCD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；环磷酰胺：200~300 mg/m2，第1~4天；地塞米松：20~40 mg，第1、4、8、11天）、VRD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；来那度胺：25 mg，隔日1次，第1~21天；地塞米松：20~40 mg，第1、4、8、11天）。如患者出现严重周围神经病变或不耐受，也可将方案调整为硼替佐米治疗周方案。维持治疗可采用来那度胺25 mg，隔日1次，第1~21天，或沙利度胺100~200 mg/d，或硼替佐米1.3 mg/m2，2周1次［3］，患者均未接受自体造血干细胞移植。
1.3 一般资料
收集可能影响MM患者生存和预后的全部临床因素和遗传学因素，包括：性别、GA评分、MRP评分、Mayo评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、血清校正钙、肌酐、三酰甘油、胆固醇、有无深静脉血栓、有无骨痛、有无髓外病变、1q21扩增、Durie-Salmon（DS）分期、修订的国际分期标准（R-ISS）分期、治疗方案、治疗中是否发生感染和是否维持治疗等因素。
1.4 老年衰弱评估
1.4.1 GA评分：包括年龄、日常基本活动量表（ADL）、工具性日常升高活动能力评估（IADL）和Charlson合并症指数（CCI）4项指标［4-5］。根据合计得分将MM患者分为体健（0分）、中等体健（1分）和衰弱（≥2分）［6］，体健与中等体健合并为非衰弱。
1.4.2 MRP评分：主要包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）表现状况（ECOG-PS）评分、年龄、国际分期标准（ISS）和C反应蛋白（CRP）4个客观因素［7-9］。计算公式为MRP评分=（ECOG-PS评分-2）×0.199+（年龄-74.7）×0.016 5+（ISS分期-2）×0.212+［lg（CRP+1）-2.08］×0.031 5。根据得分将患者分为体健（MRP评分<-0.256分）、中等体健（-0.256分≤MRP评分≤-0.028分）和衰弱（MRP评分>-0.028分）［7］，体健与中等体健合并为非衰弱。
1.4.3 Mayo评分：包括年龄≥70岁、ECOG-PS评分和血清N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）≥300 ng/L［10-11］，每个变量各赋值1分。根据得分将患者分为体健（0分）、中等体健（1~2分）和衰弱（3分）［10］，体健与中等体健合并为非衰弱。
1.5 疗效评价
疗效评价按照2006年IMWG提出的骨髓瘤国际统一疗效标准，即IMWG标准。IMWG标准包括：严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、临床复发和CR后复发。客观缓解率（ORR）定义为≥PR的缓解，即ORR=［（CR+VGPR+PR）/总样本量］×100%。在评价疗效时除了应关注M蛋白和游离轻链水平的改变，若基线存在髓外浸润（EMD），还要可测量病变最大垂直径乘积之和（SPD）缩小≥50%为PR，EMD完全消失为CR。
1.6 随访
通过首都医科大学附属北京朝阳医院病案系统对所有患者行病例调阅、电话联系患者本人或亲属进行生存随访，随访截至2023-04-01。本研究结局终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。OS指自疾病至任何原因死亡或末次随访的时间；PFS指自疾病确诊至疾病进展或死亡或末次随访的时间。
1.7 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制MM患者OS和PFS的生存曲线，不同影响因素的生存曲线比较采用Log-rank检验，采用多因素Cox比例风险回归分析探讨MM患者OS和PFS的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
2013年11月—2023年1月，首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区共收治≥80岁MM患者38例，将符合纳排标准的29例患者纳入统计分析。29例MM患者中男20例（69.0%）、女9例（31.0%），中位发病年龄为84岁（80~91岁）；ISS分期：Ⅰ期1例（3.4%），Ⅱ期10例（34.5%），Ⅲ期18例（62.1%）；R-ISS分期：Ⅰ期10例（34.5%），Ⅱ期15例（51.7%），Ⅲ期4例（13.8%）；荧光原位杂交（FISH）检测结果显示，合并1q21扩增9例（31.0%），合并TP53突变1例（3.4%），合并IGH/FGFR3（t 4，14）异位1例（3.4%），合并IGH/CCND1（t 11，14）异位5例（17.2%）；合并EMD患者10例（34.5%）；两药治疗组18例（62.1%），均为VD方案（硼替佐米+地塞米松）；三药治疗组11例（37.9%），包括1例VTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、7例VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）、3例VRD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）。
2.2 初诊超高龄MM患者衰弱评分
GA评分：29例MM患者均达到GA衰弱（≥2分），其中2分7例，3分6例，4分12例，5分4例。MRP评分：衰弱18例，中等体健4例，体健7例。Mayo评分：衰弱16例，中等体健9例，体健4例。
2.3 两组临床资料比较
两组初诊超高龄MM患者的临床和遗传学特征比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.4 初诊超高龄MM患者生存情况分析
29例MM患者中位PFS为8.70（1.90~43.87）个月，中位OS为17.23（2.00~72.83）个月（图1A、1B）。至末次随访，共21例（72.41%）患者出现PD或复发，12例（41.38%）患者死亡；一线治疗ORR为82.76%（24/29），PR率为51.72%（15/29），VGPR率为24.14%（7/29），CR率为6.90%（2/29）。两组初诊超高龄MM患者CR、VGPR、PR、ORR比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.5 初诊超高龄MM患者影响因素的生存曲线分析
2.5.1 PFS：不同性别、Mayo评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、ESR、肌酐、三酰甘油、胆固醇、深静脉血栓、骨痛、DS分期、髓外病变、1q21扩增、治疗方案、治疗中感染的MM患者PFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而不同GA评分、MRP评分、血清校正钙水平、R-ISS分期、维持治疗的MM患者PFS比较，差异有统计学意义（P<0.05），见图2A~E。
2.5.2 OS：不同性别、Mayo评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、ESR、肌酐、三酰甘油、胆固醇、深静脉血栓、骨痛、DS分期、髓外病变、1q21扩增、R-ISS分期、治疗方案、治疗中感染的MM患者OS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；不同GA评分、MRP评分、血清校正钙水平、维持治疗的MM患者OS比较，差异有统计学意义（P<0.05），见图2F~I。
2.6 初诊超高龄MM患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归分析
分别以MM患者PFS（赋值：实测值）和OS（赋值：实测值）为因变量，以单因素分析中P<0.1的指标：GA评分（赋值：≥3分=1，<3分=0）、MRP评分（赋值：衰弱=1，非衰弱=0）、血清校正钙（赋值：升高=1，未升高=0）、R-ISS分期（赋值：Ⅲ期=1，Ⅰ~Ⅱ期=0）、维持治疗（赋值：是=1，否=0）、DS分期（赋值：Ⅲ期=2，Ⅰ~Ⅱ期=1）为自变量纳入多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，MRP衰弱、血清校正钙升高和维持治疗是初诊超高龄MM患者PFS的独立影响因素（P<0.05）；维持治疗是初诊超高龄MM患者OS的独立影响因素（P<0.05），见表3。
3 讨论
MM是一种高度异质性疾病，近年来随着新药的上市和应用，MM患者的生存质量有所改善［12］。对MM的预后判断，基于细胞遗传学、相关基因的预后评估指标被不断提出［13-14］，中国老年MM真实世界一线治疗模式也纷纷呈现于眼前［15］。但年龄≥80岁的超高龄MM患者是一类较为特殊的群体，一般体力状况和治疗耐受性不尽相同［16］。既往研究表明，随着年龄的增加，细胞遗传学对MM预后的影响权重逐渐降低，而患者自身特点对预后影响逐渐增加［17］，提示应更加重视超高龄老年MM患者的临床特征。许多临床试验未纳入年龄≥80岁患者，这使得超高龄MM患者的治疗决策和一般评价缺乏一定的循证医学依据。衰弱评估方面也有一定争议，IMWG的GA评分是首个应用于MM的衰弱评估模型，将年龄、日常基本活动量、日常生活活动能力和合并症指数这4项因素结合，聚焦身体、功能、社会等因素较为全面反映了老年患者的一般状态，从而得到了多项验证被指南广泛推荐［18］。但GA评分存在许多局限性，首先体现在主观性过强，4项评价因素中有2项为主观性评分，将严重影响模型的评价一致性。其次，年龄≥80岁人群直接进入衰弱体系并不妥当，随着经济社会的发展，单纯以年龄来判断老年患者一般状态明显不足。Mayo评分与GA评分相比，仅包括年龄、ECOG-PS评分和NT-proBNP这3项指标，因此该评分更为便捷且较为客观，但由于各个中心NT-proBNP标准难以统一，限制了其临床应用［19］。英国骨髓瘤研究联盟提出的MRP为一种新的评分标准，主要基于生化和血液学指标，能够显著提高老年MM患者危险分层的效率及客观性。
本研究回顾性分析了以硼替佐米为基础方案，我国初诊超高龄MM患者的一般临床特征和生存预后的影响因素，同时对比了GA评分、MRP评分和Mayo评分在超高龄MM患者中的预后评估模式。本研究发现细胞遗传学高危、DS分期或R-ISS分期晚等因素不是影响≥80岁初诊MM患者预后的影响因素，部分研究结果与既往研究相似［11］。近期发表的我国老年MM真实世界研究结果显示，30%的缓解患者在诱导治疗结束时未开始一线维持治疗，我国老年MM患者未得到充分治疗［20］。而本研究再次证实了维持治疗在老年MM患者生存中的重要性，本研究发现维持治疗是唯一影响初诊超高龄MM患者OS的独立预后因素。本研究还发现血清校正钙升高有损初诊超高龄患者的PFS，而维持治疗可延长初诊超高龄患者的PFS。既往多项研究表明，老年衰弱评估非常重要，这不仅会影响治疗选择还会影响治疗结局［21-23］。本研究还进一步探索了3种老年衰弱评估模式与预后相关性，结果提示MRP评分可用于评估超高龄MM患者的PFS，但3种评估模式对OS均无明显影响。
综上所述，本研究探索了≥80岁初诊超高龄MM患者这一特殊群体的临床特点、生存情况和预后影响因素，创新性地评估了3种老年衰弱评估模式与生存的相关性，证实了维持治疗在超高龄初诊MM患者治疗中的重要性。本研究有一定的临床实践指导性，但也存在一定局限性。2019年中国MM流行病学数据显示，中位发病年龄为69岁，这就使得≥80岁MM患者例数较少，即样本量较小。其次，由于条件限制，本研究在疗效评价时未检测微小残留病灶（MRD）［24］，对于CR患者未再进行MRD疗效再评估。综上，老年MM是一个高度异质的群体，其治疗正在向精准化方向发展，医务工作者亟须探索更精确的预后评估模型用于指导安全、有效和个性化的治疗，为超高龄MM患者争取更大的生存机会，从而改善生存结局。
本文无利益冲突。
参考文献略
最后编辑于 2023-12-25 · 浏览 957
