从头设计生物活性螺旋肽的高亲和力结合剂

2023年12 月18日《Nature》发表一项研究：许多肽类激素在与受体结合后会形成一个α-螺旋，对它们的灵敏检测方法有助于更好地进行临床疾病管理。现在，全新蛋白质设计可以产生对结构蛋白质具有高亲和力和特异性的结合剂。然而，如何设计蛋白质与具有螺旋倾向的短肽之间的相互作用是一个尚未解决的难题。在此，我们介绍了参数生成和基于深度学习的蛋白质设计方法，以应对这一挑战。我们的研究表明，通过扩展 RF扩散，可以为灵活的靶标设计粘合剂，并通过连续噪声和去噪（部分扩散）来完善输入结构模型，无论是完善其他方法生成的设计，还是完全从随机噪声分布出发，都可以为螺旋肽靶标生成皮摩尔亲和力粘合剂。据我们所知，这是针对任何蛋白质或小分子靶标直接通过计算生成的亲和力最高的设计结合蛋白，无需任何实验优化。射频扩散设计能够富集甲状旁腺激素和胰高血糖素，并随后通过质谱法进行检测，还能构建基于生物发光的蛋白质生物传感器。为构象可变的目标设计结合剂，并通过部分扩散优化天然和设计的蛋白质，这种能力应该具有广泛的用途。