热点讨论：儿童乙肝治疗（指南）尚待解决的问题

编者按：2023年11月17日 - 19日，“第十五届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”在重庆隆重召开。11月18日下午，来自全国的肝病专家就“儿童乙肝治疗（指南）尚待解决的问题”进行了深入探讨。肝霖君与您分享精彩内容。

福军亮教授——儿童乙肝治疗现状和挑战

我国5岁以下儿童HBsAg流行率为0.32%，约32万感染者。每年新增约5 - 10万名儿童感染者，其中近3万名为新生儿。

PART.1：慢乙肝患儿很大比例存在明显肝组织炎症和纤维化

解放军总医院第五医学中心赵景民教授团队的初步数据显示婴儿HBV感染者有50%以上存在明显肝组织炎症和纤维化。朱世殊教授的一项研究表明1 - 7岁、ALT正常的慢乙肝患儿，有67.5%存在G2以上炎症，10.9%存在严重肝纤维化和肝硬化。张鸿飞教授的一项研究表明0 - 16岁、ALT正常的慢乙肝患儿有超过90%的肝脏炎症G ≥ 1。

PART.2：儿童慢乙肝抗病毒治疗方案和药物

国外内指南/共识提出了对免疫清除期患儿的治疗意见，但仅明确了抗病毒适应证，还缺少完善的优化治疗方案。对于免疫耐受期患儿，2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议HBV DNA阳性，ALT < ULN的患儿，肝脏组织学分级G ≥ 1，应该抗病毒治疗；对于年龄1 - 7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，也可考虑抗病毒治疗。

临床用于儿童慢乙肝的抗病毒药物包括核苷类似物（TDF、ETV和LAM），以及普通干扰素α（IFNα）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα），在2022版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐5岁及以上儿童慢乙肝可选用PEG IFNα。

PART.3：儿童慢乙肝抗病毒治疗的相关研究

一项国际多中心研究纳入288例2 - 17岁免疫清除期儿童，治疗组接受LAM治疗52周，有22%的患儿实现病毒学应答，仅2%获得HBsAg清除，并且在治疗结束时，有18.7%的患儿出现了YMDD变异。

朱世殊教授团队的一项研究纳入69例1 - 16岁免疫耐受期患儿，治疗组接受IFNα单药或IFNα联合LAM治疗。随访至96周，治疗组有21.7%的患儿获得了HBsAg清除，并且未出现LAM耐药突变。

PART.4：儿童慢乙肝抗病毒治疗的年龄越小，临床治愈率越高

国家感染性疾病临床医学研究中心进行了长达40年儿童慢乙肝抗病毒治疗的临床探索，多项研究证实了免疫清除期和免疫耐受期患儿开始抗病毒治疗的年龄越小，临床治愈率越高。对于婴儿期启动抗病毒治疗，临床治愈率可高达90%以上。

PART.5：儿童慢乙肝抗病毒联合方案优于单药方案

一项荟萃分析表明IFNα和NAs联合治疗比单药治疗的疗效更好。IFNα和NAs联合治疗在HBeAg清除率和血清学转换率显著高于NAs单药治疗。IFNα和NAs联合治疗比IFNα单药表现出更高的HBV DNA检测不到率，而在HBsAg清除率和血清学转换率方面无显著差异。

“萌芽项目”最新阶段性数据显示，在总人群中，PEG IFNα-2b联合治疗组和NA单药组的48周HBsAg清除率分别为25.0%和7.7%；初治患者中，PEG IFNα-2b联合治疗组和NA单药组的48周HBsAg清除率分别为30.1%和0%，这表明PEG IFNα-2b联合NAs治疗的临床治愈率更高。

PART.6：儿童慢乙肝接受抗病毒治疗的安全性良好

张鸿飞教授团队对4103例应用IFNα治疗的儿童进行长期随访，平均随访5年以上，最长达10年。结果发现IFNα治疗不会影响儿童的正常发育，并且降低了肝功能损害导致的肝性营养不良和肝性侏儒。

儿童乙肝治疗（指南）尚待解决的问题： 

• 立即治疗？ALT升高再治疗？
• 药物选择IFNα？还是NAs？
• 儿童需要肝活检吗？
• 疗效不好停药？还是换药？

专家讨论

中南大学湘雅医院 黄燕教授

我国儿童HBV感染主要来自母婴传播，不治疗的话，患儿的自发HBsAg清除率很低，到成年后易出现肝炎活动。儿童感染HBV的时间越长，发生肝硬化和肝癌等疾病进展的风险越高，ALT正常的低龄患儿也有可能出现肝脏炎症和纤维化。目前，儿童接受抗病毒治疗的疗效较好，患儿经IFNα治疗可获得较高的HBsAg清除率，因此我们应该发现慢乙肝儿童就启动治疗，更容易清除HBV病毒。

西安交通大学第一附属医院 蔺淑梅教授

对于ALT正常的儿童慢乙肝，也有疾病进展的风险，有风险就应该考虑抗病毒治疗。已发表的研究表明了儿童慢乙肝接受抗病毒治疗的疗效更好，特别是接受IFNα单药或联合NAs治疗的临床治愈率更高，并且安全性和耐受性良好。患儿接受治疗时的年龄越小，疗效越好。2022版《慢性乙型肝炎防治指南》也提到了对于1 - 7岁免疫耐受期患儿，即使缺少肝脏病理学结果，也可以开始抗病毒治疗。在药物选择方面，对于ALT异常或处于免疫清除期的患儿，更优选IFNα单药治疗或联合NAs治疗。

首都医科大学附属北京地坛医院 谢尧教授

免疫耐受是逐渐形成的，在儿童期免疫耐受还没有很牢，应尽早连根拔掉。之所以说IFNα提高免疫，是因为能有效降低HBsAg、HBV DNA、HBeAg，使免疫恢复。对于如何治疗？应该用现在说明书上允许使用的最好试剂对儿童慢乙肝进行联合治疗。在治疗过程中，对于初始治疗未能实现HBsAg清除的患儿，可以先成为优势人群，再进一步治疗来实现临床治愈。疗效不好时是否需要换药？目前儿童接受两种NAs的安全性尚不清楚，应进行NAs和IFNα联合治疗。

苏州大学附属第一医院 赵卫峰教授

儿童感染HBV的基因突变和整合与成人不一样，从治疗目的来讲，抗病毒药物的选择更倾向于IFNα，研究表明儿童慢乙肝的HBsAg清除率高于成人患者，有条件的患儿建议优选IFNα。由于儿童慢乙肝的疾病进展风险较高，应尽早治疗。

青海省第四人民医院 祖红梅教授

从2022版《慢性乙型肝炎防治指南》发布后，加强了对7岁以下ALT正常、HBV DNA阳性的患儿进行抗病毒治疗。有研究表明7岁以下患儿接受IFNα联合NAs治疗的HBsAg清除率较高。对于ALT正常患儿，从肝脏病理来看，有90%以上存在肝脏炎症G ≥ 1，建议积极抗病毒治疗。目前，家长对儿童做肝活检的接受度较低，从现有数据来看，部分儿童不做肝活检也达到了治疗指征。

天津市第二人民医院 杨积明教授

从感染学角度，儿童感染HBV存在特点，其抗病毒疗效优于成人，婴儿期和儿童接受抗病毒治疗的临床治愈率更高。儿童治疗的优势，一是家长的重视，治疗意愿更强；二是早发现，目前乙肝人群的筛查范围更广；三是儿童抗病毒治疗的疗效好、疗程短，更有可能实现停药。

专家点评

陆军军医大学第一附属医院 毛青教授

• 改变对儿童抗病毒治疗的看法，逐渐形成共识；
• 更好的管理儿童慢乙肝的全流程，5岁以下儿童应积极抗病毒治疗；
• 儿童抗病毒治疗应谨慎，需要更多循证医学证据，设计更多严谨、合理、规范的研究；
• 一定要做好HBV母婴传播阻断。

本文图片引自会议幻灯

（大会现场拍摄）