非靶向代谢组学研究发现鞘磷脂代谢异常与恶性程度较高的慢性淋巴细胞白血病相关

    慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种异质性很强的疾病，表现为临床表现和自然病程千差万别。代谢异常是癌症发生、发展的重要标志和关键所在。这种代谢异常支撑着白血病细胞的生长和存活，且与白血病的难治性、耐药性和复发有关。虽然代谢组学在发掘生物标志物和靶向治疗靶点方面发挥了重要作用，但是这些成果还没有完全应用到CLL的研究中。目前已知一些关键的代谢过程（包括糖酵解，脂代谢和氧化磷酸化等）在白血病性B细胞中存在异常，其中一些代谢异常与白血病的侵袭性（例如免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变）有关。

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   CLL细胞的代谢异质性在治疗方面的应用值得进一步深入探讨。例如目前已经发现与正常B淋巴细胞相比，CLL细胞中存在过多的活性氧成分以及增高的线粒体氧化呼吸频率。使用线粒体氧化呼吸抑制剂二甲双瓜（二甲双瓜单独或与利托那韦联合应用）的二期临床试验就是基于此发现。利托那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，它可以阻断葡萄糖的转运子。CLL细胞中还存在脂质代谢异常，例如CLL细胞对脂肪酸氧化的依赖性增强。CLL细胞中的脂酶（例如脂蛋白脂酶，它负责把三脂酰甘油水解为游离脂肪酸）和磷酸脂酶存在过表达。脂蛋白脂酶在无IGHV突变的白血病细胞中过表达，且与患者的不良预后相关。目前用非靶向代谢组学手段研究代谢异常与难治性CLL关系的报道还十分少见。

2023年10月1日，Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了加拿大 Chantal Guillemette教授团队的最新成果“ Untargeted metabolomics identifies metabolic dysregulation of sphingolipids associated with aggressive chronic lymphocytic leukaemia and poor survival ” [6] 

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   对于难治性和预后不良的CLL来说，从代谢组学入手有可能发现新的个体化医疗方法。

在本项研究中作者及其团队应用非靶向代谢组学和脂质组学方法去探讨代谢组学特征与难治性CLL以及其预后不良的关系。作者首先聚焦于糖基转移酶（UGT2B17）与CLL患者预后不良和耐药的关系。 

结果表明白血病性B细胞的代谢组学存在显著的脂质代谢异常，其中以有生物活性的鞘磷脂异常尤为显著。鞘磷脂生物合成信号通路中大量酶编码基因的表达与CLL患者的预后不良显著相关。靶向代谢组学研究表明与正常人对照相比，CLL患者的循环系统中存在高水平的葡糖神经醇胺（C16:0 GluCer），且与CLL的侵袭性有关。多元分析表明 C16:0 GluCer 和鞘氨醇二者均是提示预后不良的独立生物标志物。在白血病性B细胞模型中，C16:0 GluCer 和鞘氨醇这两种鞘磷脂在功能上属于拮抗性介质，其中鞘氨醇具有促凋亡作用，而GluCer具有促增殖的作用。体外试验表明，用神经酰胺糖基转移酶抑制剂阻断GluCer的生物合成可以导致白血病性B细胞的死亡，并减缓白血病性B细胞的增殖，此外还可以使白血病性B细胞恢复对抗白血病药物（氟达拉滨和依鲁替尼）的敏感性。      

   总之某些鞘磷脂可以作为提示CLL预后的生物标志物。抑制这些生物标志物的合成可以作为靶向治疗的靶点。