陈艳荣教授：单药治疗超5年，伊布替尼单药为初治CLL/SLL患者带来持久、深度疗效获益

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤^[1]。迄今为止，多项研究已证实 BTK 抑制剂（BTKi）伊布替尼用于治疗既往未经治疗的CLL/SLL 是目前可与免疫化疗疗效相媲美的靶向治疗选择，因而成为CLL/SLL 患者主要的一线治疗推荐用药^[1,2]。

RESONATE-2 研究长达 8 年的随访数据证实了伊布替尼在 CLL/SLL 一线治疗的长期疗效。为了进一步分析伊布替尼为患者带来的长期生存获益并为临床用药提供经验指导，研究者进一步分析了伊布替尼治疗 5 年以上的 CLL/SLL患者特征和临床结局，该结果于近日在 Cancers（Basel)杂志发表^[2]。为此，丁香园特别邀请中日友好医院陈艳荣教授对研究进行深入解读。

研究设计

RESONATE-2 研究是一项国际多中心、随机、开放标签 III 期研究，旨在评估比较伊布替尼与苯丁酸氮芥作为一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入 269 例初治老年（≥65岁)CLL/SLL 患者，按 1:1 随机分配至伊布替尼组（420 mg 每日一次）和对照组（苯丁酸氮芥，0.5 mg/kg 治疗，D1 和 D15 视耐受情况可增加至 0.8 mg/kg）。此次探索性分析总结了治疗 5 年以上的伊布替尼组患者基线人口学和临床特征、总反应率（符合 iw CLL 标准)、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）、随时间推移的不良事件（AE）发生率，以及导致剂量调整的 AEs。

研究结果

• 基线特征

RESONATE-2 研究中，超半数伊布替尼组患者无论基线特征如何，都能从伊布替尼治疗 ≥5 年中持续获益。与伊布替尼治疗时间 <5 年的患者相比，伊布替尼治疗时间 ≥5 年的患者年轻患者相对更多（65 ~ 69 岁，19% vs. 37%），且从初诊到治疗时间间隔更长（中位时间 26 个月vs. 35 个月)。

• 治疗反应和生存获益

在伊布替尼治疗 ≥5 年的患者中，随着时间的推移，5 年的完全缓解（CR）率有所改善（1 年，10%；5 年，42%；7 年，46%）。在伊布替尼治疗 ≥5 年的患者中，29% 的患者达到淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）；其中 57% 为 CR，39% 为 PR，其余为结节状 PR。达到 PR 的中位时间为 4.6 个月，而达到 CR 的中位时间为 32.3 个月。随访至 8 年，总人群中 44 例患者达到 CR，其中 36 例接受伊布替尼治疗 ≥ 5 年。

图 1 伊布替尼治疗 ≥5 年患者的疗效（n = 79）。（a）随时间累积的最佳响应；（b）研究者评估 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线；（c)OS 的 Kaplan-Meier曲线。

在伊布替尼治疗 ≥5 年的患者中，中位 PFS 和 OS 尚未达到，7 年 PFS 率和 OS 率分别为 82% 和 94%。

• 不良事件及药物减量

研究期间最常见的 AE 是腹泻、咳嗽和上呼吸道感染，通常发生在 0～1 年内，并随着时间的推移而下降。伊布替尼治疗 ≥ 5 年的安全性与既往报道一致，未发现新的安全性信号。在所有伊布替尼治疗 ≥ 5 年的患者中，AEs 导致 16/79例（20%)患者用药减量（表 1），大多数患者剂量减少的最低剂量为 280 mg，1 次/d（10/16 例)，导致剂量减少的 AE 频率在第 0～2 年最高，随后几年较低。减量后，81% 的患者的初始 AE 消失。

表 1 导致用药剂量减少的 AE

a 分母为因任何 AE 导致剂量减少的患者。b 同一患者可能因多个 AE 事件导致剂量减少而被统计在一个以上的类别中。c 在治疗过程中任何时间点出现相同/更高级别复发的 12 个 AE 中，3/13 为感染，2/13 为血液学，2/13 为心脏，1/13 为胃肠道，4/13 为其他。

专家点评

前期多项研究建立了靶向创新药伊布替尼作为 CLL/SLL 一线治疗的循证用药基础，RESONATE-2 作为目前全球随访时间最长的 BTKi 相关 Ⅲ 期临床研究，再次证实了伊布替尼单药持续治疗初治 CLL/SLL 的疗效。

此次研究结果显示，伊布替尼单药治疗 CLL/SLL5 年以上可实现持久高缓解，且缓解深度随治疗时间延长而加深，而疗效及生存获益与患者基线特征无关。对于发生 AE 的患者，经剂量调整后可有效改善 AE 症状，从而维持后续治疗及其疗效。

参考文献：

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会，中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中华血液学杂志，2022，43(05):353-358.

[2] Woyach JA, et al.Cancers (Basel). 2023 Jan 13;15(2):507.