肾上腺素的临床副作用(翻转现象)催生了β受体阻断剂的发现

某日，一位病人在服用降压药酚妥拉明的时候出现了直立性低血压的不良反应，由于医生的一时疏忽，没有问清楚是什么原因导致的低血压，就给予了肾上腺素静脉推注进行升压，结果病人的血压不升反降，比原来更低了。这一突发情况使得所有人措手不及，幸亏医生及时注入解救药，才避免了一起医疗事故的发生。

为什么病人的血压没有按照预期升高呢？而且还竟然下降呢？在过去的治疗中，明明注入肾上腺素后，患者的心跳与血液流动会加速的啊，到底是什么原因导致原本适用于抢救休克的“神药”肾上腺素功效出现“翻转”的呢？现代药理学证明酚妥拉明^[具有拮抗血管平滑肌α1受体的作用，它会引起小动脉和静脉血管扩张、周围血管的阻力降低，从而降低血压。而肾上腺素是α、β肾上腺素受体激动药，如果激动α受体会使血管收缩、血压升高，激动β2受体则会使血管舒张、血压降低。当与酚妥拉明、氯丙嗪等α1受体阻断药联合使用时，由于α1受体被阻断，肾上腺素仅会兴奋β2受体，降低血压，这称为肾上腺素的翻转现象。翻转现象的结果是血压急剧下降，容易造成低血压休克死亡。

图1 肾上腺素的翻转现象

医学研究是不断提出问题，解决问题的过程，能否找到一种药物阻断β受体呢？

苏格兰的药理学家Black James (詹姆斯·布莱克)因父亲死于心脏病后，将研究方向转为心血管疾病。1956年，一次偶然的机会下，布莱克读到了Raymond Ahlquist (雷蒙德·阿尔奎斯特)的双受体理论。阿尔奎斯特认为在不同组织下存在不同的肾上腺素受体，从而介导了不同的生理效应，将介导血压升高的称为α受体，而介导心跳过速的称为β受体。受此启发，布莱克提出了一个假设——肾上腺素能够通过β受体增加心率，那能不能通过抑制β受体减慢心率从而减少心脏需氧量呢。通过查找文献，布莱克确定了二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline，DCI)是β受体的部分抑制剂，于是他和团队利用“化学结构——生物活性”关联的方法对DCI进行改进，将其中的两个氯原子用苯环代替，合成更具活性的丙萘洛尔。但后来毒性试验显示丙萘洛尔可能会致小鼠胸腺肿瘤，因此该药物被紧急叫停。

布莱克毫不气馁，继续研发。1962年11月，布莱克在丙萘洛尔的基础上进一步改造合成了毒副作用不明显、阻断活性提高20倍的普萘洛尔，商品名为“Inderal”(心得安)。普萘洛尔的出现彻底改变了当时心血管疾病的治疗方案，大量的临床数据表明，普萘洛尔不仅在心绞痛、高血压、心肌梗塞等心血管方面疾病有重要疗效，还对婴儿血管瘤的治疗有重要作用，成为当时销量第一的药物。

以上开创了β受体生理学的研究，β受体阻断剂（心得安）的发现被认为是20世纪临床医学和药物学最重大的贡献之一。