基因编辑是一种新型基因疗法，在临床试验中可大幅降低坏胆固醇

2023年11月17日《Science》发表一则新闻：

一种直接在体内精确改写遗传密码的技术降低了3个人的 "坏 "胆固醇水平，这3个人的动脉阻塞性脂肪含量高得危险，而且有可能终身 "坏 "胆固醇水平。这一功绩依靠的是向血液中输注一种所谓的 "碱基编辑器"，这种编辑器的设计目的是使一种调节胆固醇的肝脏蛋白质PCSK9失效。

苏黎世大学基因编辑研究员杰拉尔德-施万克（Gerald Schwank）说："在人体中证明体内碱基编辑能在肝脏中有效发挥作用是一项突破"，他没有参与这项由生物技术公司 Verve Therapeutics 赞助的临床试验。该临床试验由生物技术公司 Verve Therapeutics 赞助，苏黎世大学的基因编辑研究员 Gerald Schwank 并未参与其中。

今天在费城举行的美国心脏协会会议上报告的这一结果标志着这种CRISPR异变体首次被注入人体以治疗疾病。这一成功也证明了使用基因编辑技术治疗高胆固醇等常见健康问题而非仅治疗罕见疾病的准则。Verve 公司希望，它的基因编辑器最终能一次性解决数千万中年人的胆固醇问题，这些人每天都在为控制胆固醇而苦苦挣扎。

然而，一些临床医生担心，这种疗法的成本可能会很高--一些已获批准的基因疗法的价格高达数百万美元--从而使许多人无法得到这种疗法的帮助。碱基编辑的短期和长期安全性仍不明确。该试验的 10 名参与者中，有两人在出生时几乎都有导致高胆固醇水平的各种基因突变，其中一人心脏病发作或心脏骤停，可能与治疗有关。加利福尼亚大学洛杉矶分校的心脏病学家 Karol Watson 说："它起作用了，但多年后我们才会知道这有多安全。"

传统基因疗法将治疗基因植入人体，这种疗法越来越普遍。CRISPR也取得了临床成功。美国监管机构准备批准这种基因编辑器用于治疗血液疾病的镰状细胞病，在小型研究中，CRISPR输注已被用于关闭一种肝脏蛋白，以治疗两种遗传疾病。

但是，CRISPR 的工作原理是切断 DNA 的两条链，让细胞自己对断裂处进行不完善的修复。这可能会导致潜在的有害DNA重组，从而诱发癌症基因。碱基编辑器是哈佛大学和布罗德研究所的David Liu实验室于2016年发明的CRISPR的一种异变体，由于只切断一条DNA链并交换四对DNA碱基，因此更加精确。

在碱基编辑的首次临床试验中，研究人员去年在培养皿中改造了捐赠的免疫细胞，使其针对一名青少年的白血病，然后输注这些细胞，使她的病情得到缓解，这样她就可以接受干细胞移植。然而，在Verve试验中，编辑是在体内进行的，特别是在肝脏中，因为肝脏会吸附外来颗粒，所以相对容易成为目标器官。

试验对象患有一种叫做杂合子家族性高胆固醇血症（FH）的疾病，通常是由于一个基因拷贝的缺陷造成的，该基因编码一种细胞表面蛋白，肝脏需要这种蛋白来清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），即 "坏 "胆固醇。FH患者必须每天服用他汀类药物和其他药物来控制胆固醇水平，但很多人都难以坚持终生服药。如果不采取任何治疗措施，许多人到 50 岁时就会心脏病发作或中风。

FH 患者仍会产生一些低密度脂蛋白受体，Verve 的策略是通过改变肝脏中 PCSK9 的基因来延长这些分子的存在时间，PCSK9 是一种通常从细胞中清除受体的酶。其治疗方法包括使用信使核糖核酸（mRNA），引导细胞生产基因编辑器的蛋白质成分。它被包装在被称为脂质纳米颗粒的微小脂肪球中--这也是 mRNA COVID-19 疫苗中使用的--然后被送往肝脏，在那里，颗粒中携带的另一条 RNA 链将引导碱基编辑器进入 PCSK9 基因。这种组合会改变一个碱基对，从而使细胞只能产生缩短的、无功能的酶。

在接受最高剂量碱基编辑的三名患者中，血液中功能性 PCSK9 蛋白水平下降了 47% 到 84%，低密度脂蛋白水平下降了 39% 到 55%，持续时间长达 6 个月。这与使用相对较新的注射 PCSK9 阻断药物的患者的低密度脂蛋白降幅大致相当，现在一些患者使用这种药物来代替他汀类药物。

然而，两名已经严重阻塞动脉的患者在输注碱基编辑后出现了心脏问题。其中一人死于心脏骤停，Verve 公司称，安全委员会发现这与 Verve 输液无关。另一个人在心脏病发作后幸存了下来，但就在治疗后的一天，也可能与此有关。不过，这名男子在试验前就有胸痛症状，但他没有提及。"Verve公司首席执行官Sek Kathiresan说："如果他向调查人员报告了这些症状，他就不会被入选研究。

一些临床医生还担心碱基编辑的另一个潜在风险。他们指出，与标准的CRISPR一样，它可能会改变其他非目标基因。圣路易斯华盛顿大学医学院的内分泌学家安妮-戈德堡（Anne Goldberg）曾治疗过FH患者，她说尽管Verve疗法 "可能会改变游戏规则"，但她希望看到更多的安全性数据。"她说："CRISPR在人体中的应用让我有点紧张。

Verve公司计划在大约40名FH患者中测试其治疗方法。目前的参与者在新西兰和英国，但在该公司提供数据表明编辑器不会改变精子和卵细胞中的DNA后，美国监管机构最近批准了试验。该公司预计在2025年开始的更大规模试验中将这种方法与安慰剂进行比较。

该公司还没有详细说明它将收取多少治疗费用，但 Kathiresan 表示，与一些标价数百万美元的基因疗法相比，它将更加经济实惠。他说，PCSK9 碱基编辑器有朝一日可用于治疗没有 FH 但患有早期心脏病的人。它甚至可以广泛用于老年人，以预防疾病。"他说："在未来的道路上，也许你到了 50 岁，就会得到这种药物，它能延长你的寿命。"这就是最终的愿景。

然而，等待可能是漫长的。