用可编程生成模型阐明蛋白质空间

2023年11月15日《Nature》发表一项研究：30 亿年的进化产生了种类繁多的蛋白质分子，但蛋白质的全部潜力可能要大得多。由于可能的蛋白质分子空间远大于可能具有功能的蛋白质分子空间，因此获取这种潜力对于计算和实验来说都具有挑战性。在这里，我们介绍一种蛋白质和蛋白质复合物的生成模型 Chroma，它可以直接对新的蛋白质结构和序列进行采样，并可以对生成过程进行调节，使其趋向于所需的特性和功能。为了实现这一点，我们引入了一种涉及聚合物组合构象统计的扩散过程、一种用于分子系统的高效神经架构（该架构可实现亚二次方的长程推理）、用于根据预测的残基间几何结构高效合成蛋白质三维结构层，以及一种用于扩散模型的通用低温采样算法。Chroma 通过外部约束条件下的贝叶斯推理实现蛋白质设计，外部约束条件可包括对称性、亚结构、形状、语义甚至自然语言提示。对 310 个蛋白质的实验表征表明，从 Chroma 中采样得到的蛋白质具有高表达性、折叠性和良好的生物物理性质。两个设计蛋白质的晶体结构与 Chroma 样品的原子结构一致（主干均方根偏差约为 1.0 Å）。我们希望通过这种统一的蛋白质设计方法，加速蛋白质物质的编程，从而造福人类健康、材料科学和合成生物学。