抢先看！三阴性、HER2+、HR+ 2022 年度最新进展

2022 年中国肿瘤学大会已于 11 月 20 日顺利闭幕，在 20 日上午徐兵河院士对中国乳腺癌临床研究年度进展进行了精彩汇报。

本次内容根据乳腺癌的分子分型， 对 HER2+、HR+、TNBC 三块内容进行的总结。

HR+ 乳腺癌

PALOMA-4 研究

PALOMA-4 研究入组全亚裔人群，入组的患者均为 HR+/HER-2 阴性的晚期乳腺癌患者，340 名入组患者 1:1 随机分配到哌柏西利 + 来曲唑组和来曲唑 + 安慰剂组，研究主要终点为 PFS。

研究结果显示哌柏西利 + 来曲唑的中位 PFS 为 21.5 个月，HR 为 0.677，相比来曲唑 + 安慰剂组延长了 8 个月的 PFS。PALOMA-4 研究结果发表于今年的 EJC（欧洲肿瘤杂志）。

DAWNA-1 研究

我国原研 CDK4/6 抑制剂达尔西利 DAWNA-1 研究是一项多中心、随机、对照、双盲 Ⅲ 期临床研究，旨在对比达尔西利与安慰剂加氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者。

入组患者 2:1 随机分配到达尔西利 + 氟维司群组和安慰剂 + 氟维司群组，研究主要终点为 PFS（研究者），次要终点包括 PFS（IRC）、OS、ORR 等。中期分析研究结果就已达到主要研究终点，研究者评估的达尔西利 mPFS 15.7 个月，较对照组延长 8.5 个月，HR 值 0.42。

不良反应反面，达尔西利不良反应较为集中，主要是中性粒细胞减少，3-4 级中性粒细胞减少发生率为 84%，但是无粒缺性发热，≥ 3 级事件中位持续时间为 3 天。该研究在 2021 年 ASCO 口头报告，并发表于当年的 Nature Medicine 杂志。

DAWNA-2 研究

达尔西利的 DAWNA-2 研究为其应用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线研究，该研究在今年 ESMO 大会进行了报告。

研究入组的患者为既往未经全身治疗的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，入组患者 2:1 随机分配到达尔西利 + 阿那曲唑/来曲唑组和安慰剂 + 阿那曲唑/来曲唑组，研究主要终点为 PFS（研究者），次要终点包括 PFS（IRC）、OS、ORR 等。

研究结果显示，达尔西利组与安慰剂组相比，患者的无进展生存显著较长（中位 30.6 个月比 18.2 个月，HR：0.51，单侧 P<0.0001）。

研究结论认为，在来曲唑或阿那曲唑中加入达尔西利一线治疗激素受体阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌可显著改善无进展生存与客观缓解率，且毒性可控。意向治疗人群中，与其他 CDK4/6 抑制剂联合芳香化酶抑制剂一线治疗的研究结果一致。

恩替诺特-Ⅲ 期研究

HDAC 抑制剂西达本胺+依西美坦已被批准用于 HR+ 晚期乳腺癌的二线治疗。

由徐兵河院士牵头开展的另一个 HDAC 抑制剂恩替诺特 + 依西美坦的 III 期研究，研究结果同样证实了 HDAC 抑制剂恩替诺特 + 依西美坦优于单用依西美坦（中位 PFS：6.32 个月 vs 3.72 个月，HR = 0.74，P = 0.021）。

该研究结果在 2021 年 12 月 7 日至 10 日第 44 届圣安东尼奥乳腺癌大会 (SABCS) 报告。

依维莫司-Ⅱ期研究

依维莫司是 mTOR 抑制剂一个老药，该药已批准的治疗适应症是联合内分泌药物用于绝经后 HR+ 晚期乳腺癌的治疗。

我国的绝经前患者比例高于西方人群，因此徐兵河院士牵头开展了一项依维莫司 + 来曲唑一线治疗绝经前 HR+ 晚期乳腺癌患者的多中心临床研究。

研究结果表明，依维莫司 + 来曲唑的疗效明显优于单用来曲唑，两组中位 PFS 分别为 19.4 个月和 12.9 个月（HR = 0.638）。在来曲唑治疗进展后，继续使用来曲唑并加用依维莫司，仍可获得 5.5 个月的中位 PFS。

这个结果证实了依维莫司 + 来曲唑对绝经前患者有效，同时依维莫司能克服内分泌药物治疗的耐药性。该研究结果在 2021 年发表于 JAMA Oncology 杂志。

SYSUCC-002 研究

SYSUCC-002 研究入组的患者为 HR+/HER2+ 晚期乳腺癌，入组患者 1:1 随机分配到内分泌联合曲妥珠单抗组和化疗联合曲妥珠单抗组，研究结果显示，在 HR+/HER2+ 晚期乳腺癌一线治疗中，曲妥珠单抗 + 内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗 + 化疗，研究结果为这类患者提供了新的治疗选择。

HR+ 小结

达尔西利 III 期、哌柏西利亚裔人群研究等一系列 CDK4/6 抑制剂研究数据的公布，为中国 HR+ 乳腺癌患者提供了更多选择。

HDACi、mTORi 等能克服内分泌治疗耐药，为内分泌药物进展或治疗提供了新的选择。

对于三阳性晚期乳腺癌，Sysucc-002 研究结果显示在曲妥珠单抗 + 内分泌治疗 PFS 获益情况下，毒副反应更轻 (相比于曲妥珠单抗 + 化疗)。后续期待该研究的 ORR、OS 数据。

HER2+乳腺癌

PHEDRA: 新辅助研究

PHEDRA 研究是一项小分子靶向药物吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛 VS. 安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛的新辅助研究。

研究结果表明，双靶治疗组合病理完全缓解率（tpCR）达 41%，显著高于单靶组的 22%，ORR 达 91.6%(CR 率为 15.7%)。该研究的长期生存结果还有待进一步随访。

PHOEBE 研究:OS 结果更新

PHOBE 研究为吡咯替尼二线治疗晚期 HER-2 阳性乳腺癌 III 期临床研究，入组患者 1:1 分配到吡咯替尼 + 卡培他滨组和拉帕替尼 + 卡培他滨组，研究主要终点为 PFS，次要终点包括 OS、ORR、DOR 等。该研究曾在 ASCO 上报道，并在 Lancet Oncology 发表了主要终点 PFS 数据，在 2021 年 SABCS 上口头报告了 OS 随访结果。

中位随访 33.2 个月，吡咯替尼组的 OS 仍暂未达。随着长期随访，与拉帕替尼 + 卡培他滨相比，吡咯替尼 + 卡培他滨显示出具有统计学意义的 OS 改善（NR vs 26.9 个月，HR = 0.69，P = 0.02）。

PHILA: 一线研究

在 2022 年 ESMO 上，吡咯替尼一线治疗 ——PHILA 研究中期分析结果发表。

PHILA 研究是一项全国多中心 III 期研究，研究入组患者为 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌初治的患者，入组患者随机 1:1 分配到吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组和安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组，研究主要终点为 PFS（研究者），次要终点包括 PFS（IRC）、OS、ORR 等。

结果显示，研究者评估的研究组 PFS 为 24.3 个月，对照组为 10.4 个月，PFS 延长一年（HR = 0.41，P<0.0001）。而 IRC 评估 PFS，研究组长达 33.3 个月，而对照组仅为 10.4 个月（HR = 0.35），2 年生存率分别为 55.3% 和 13.3%。

PHILA 结果研究证实了吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗患者的中位 PFS 显著优于曲妥珠单抗 + 多西他赛，且主要不良事件为腹泻，易于处理。

这是继曲妥珠+帕妥珠双靶后，第二个证实双靶优于单靶疗效的 III 期临床试验。

PERMEATE: 脑转移研究

对于乳腺癌脑转移的现在主要治疗手段是放疗。由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展的 PERMEATE 研究探讨了吡咯替尼 + 卡培他滨治疗 HER2+ 晚期乳腺癌脑转移的疗效。

研究入组了既往未经 HER-2 TKI 治疗的 HER2+ 晚期乳腺癌脑转移患者（包括未经放疗和放疗进展两组患者），研究主要终点为 CNS 客观缓解率，次要终点包括 PFS 等。

结果显示，在既往接受过颅脑局部放疗的患者中位 PFS 为 5.6 个月，既往未接受颅脑局部放疗的患者中位 PFS 达到 11.3 个月，颅内病灶客观缓解率（ORR）高达 74.6%，表明吡咯替尼 + 卡培他滨治疗可延缓患者接受脑部放疗的时间。

该结果发表于 2022 年的 Lancet Oncology 上。

 HER2+小结

• PHEDRA 新辅助研究结果: 吡咯替尼 + 曲妥珠单抗新辅助治疗疗效优于单用曲妥珠单抗；
• PHEBE 二线研究结果: 吡咯替尼能够延长 HER2 阳性晚期患者 OS；
• PHILA 一线研究结果：吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛疗效优于曲妥珠单抗 + 多西他赛；
• PERMEATE 研究结果: 靶向 HER2 TKI 对活动性脑转移疗效显著。

HER2+ 研究聚焦于小分子 TKI，无论是新辅助，或晚期二线、一线，还是脑转移，吡咯替尼都显示出良好的治疗效果。吡咯替尼已经改变，并有望继续改变 HER2+ 乳腺癌治疗的临床实践。

TNBC

GAP 研究

GAP 研究是由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的白蛋白紫杉醇 + 顺铂对比吉西他滨 + 顺铂一线治疗晚期三阴性乳腺癌的 Ⅲ 期临床试验。

254 例初治晚期三阴性乳腺癌随机分配到白蛋白紫杉醇 + 顺铂组和吉西他滨 + 顺铂组，截至 2021 年 2 月 23 日，研究已达预设终点。

研究结果显示，白蛋白紫杉醇 + 顺铂组的中位 PFS 显著优于吉西他滨 + 顺铂组，分别为 9.8 VS. 7.4 个月（HR = 0.67，P = 0.004）；客观缓解率：81.1% VS. 56.3%（P < 0.001）；中位总生存：26.3 个月 VS. 22.9 个月 （HR:0.62，P = 0.010）。

研究结果在 2022 年发表于 Nature Communications。研究结果证实，相比吉西他滨，白蛋白紫杉醇联合顺铂能延长 TNBC 患者的 PFS 和 OS。

FUTURE-C-PLUS 数据更新

由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授主持的 FUTURE-C-PLUS 研究是一项开放标签、单臂、II 期试验，旨在探索卡瑞利珠单抗 + 法米替尼 + 白蛋白紫杉醇一线治疗晚期免疫调节型 TNBC 的疗效和安全性。

数据更新结果显示，中位随访时间 14 个月时，ORR 为 81.3%，是目前 mTNBC 一线治疗中最高的 ORR；中位 PFS 为 11.9 个月，但总体生存数据尚不成熟。12 个月和 18 个月 OS 率分别为 84.2% 和 73.6%。

三艾疗法

宋尔卫教授牵头开展的晚期三阴性乳腺癌三艾疗法 II 期临床研究共筛选入组 61 名患者，接受治疗患者为 46 例。

结果显示，对转移后中位治疗线数为 3 的三阴乳腺癌患者，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）+ 阿帕替尼（艾坦）+ 艾立布林后线治疗的 ORR 为 37%，疾病控制率为 87.0%，中位 PFS 达 8.1 个月，并且毒副作用可控。

洛铂新辅助五年结果

西南医院报告了三阴性早期乳腺癌洛铂新辅助治疗研究五年随访结果，该研究入组 200 名患者随机被分入洛铂组（多西紫杉 + 表柔比星 + 洛铂）和对照组（多西紫杉 + 表柔比星）。

结果显示，洛铂组与对照组相比，病理完全缓解率（tpCR）显著较高（41.4% vs 17.8%，p < 0.001），浸润癌或死亡率显著较低（10.1% vs 19.8%，HR = 0.44，P = 0.028），总死亡率较低（7.1% vs 13.9%，HR = 0.44，P = 0.061），客观缓解率（92.9% vs 74.3%，P = 0.001）；不良反应洛铂组骨髓抑制毒性更加严重，Ⅲ-Ⅳ 级贫血发生率（52.5% vs 12.5%，P < 0.001），Ⅲ-Ⅳ 级血小板减少发生率（35.4% vs 3.1%，P<0.001）均显著较高。

转化研究

我们知道在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中，Impassion130 研究首次证实，PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗 + 白蛋白紫杉醇的疗效优于单用白蛋白紫杉醇。

Impassion131 临床试验的研究设计与 Impassion130 基本相同，唯一的不同在于以紫杉醇代替了白蛋白紫杉醇，但无论在 PD-L1 阳性或 ITT 人群，两者的 PFS 并未有显著差异。

这说明不同的化疗药物联合相同的免疫治疗药物的疗效可能存在差异。因此在三阴性乳腺癌的治疗上，我们还需要更多的转化研究的探索。

这项晚期三阴性乳腺癌免疫联合治疗的转化研究通过对阿替利珠单抗 + 紫杉醇或紫杉醇单药治疗三阴性乳腺癌患者基线、1 周期及疾病进展的肿瘤组织和外周血细胞进行的单细胞 RNA 测序（RNA-seq）和 ATAC 测序（ATAC-seq）分析，探索了肿瘤浸润免疫细胞的时空动态变化。

结果表明，紫杉醇选择性地损伤潜在的肿瘤反应性 T 细胞和 DC 细胞，损害抗肿瘤免疫，从而影响了阿替利珠单抗联合治疗的疗效；肿瘤反应性 T 细胞+ B 细胞可以预测免疫联合治疗的疗效；联合治疗有效组可见滤泡 B 细胞、淋巴组织诱导细胞、CXCL13+T 细胞和 cDC1 细胞扩增，表明它们在抗肿瘤免疫中的重要性；外周血中的白细胞在一点程度上反映了 TME 的免疫特征。

这项研究结果在 2021 年发表于 Cancer Cell，麻省总医院癌症中心 Leif W. Ellisen 教授发表了同期社论：此项工作是迄今为止国际上针对 TNBC 免疫治疗相关肿瘤微环境的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解 TNBC 肿瘤微环境时空动态变化特点及免疫联合治疗方案中药物的相互作用机制提供了可靠数据基础。

TNBC 小结

2021-2022 年三阴性乳腺癌治疗的免疫治疗研究异常活跃，但包括 HER-2 ADC、TROP-2 ADC 在内的 ADC 类药物异军突起，国内许多研究者正在开展这方面临床研究，期待相关结果早日发布。

汇报总结

HR+ 乳腺癌

• 国产 CDK4/6 抑制剂达尔西利一线和二线治疗的疗效均优于单用内分泌治疗；
• HDAC 抑制剂恩替诺特二线治疗、mTOR 抑制剂依维莫司对绝经前晚期患者有效。

HER2+ 乳腺癌

• 小分子 TKI 吡咯替尼在新辅助、晚期二线和一线治疗中均显示良好的治疗效果；
• 靶向 HER2 TKI 对活动性脑转移疗效显著。

三阴性乳腺癌

• 白蛋白紫杉醇、铂类药、PD-1 抑制剂等药物的联合治疗在晚期和早期 TNBC 中均显示了较好的疗效；
• 免疫治疗联合化疗时，需要选择合适的化疗药物。

整理：毛阳；编辑：张晓雅

策划：景胜杰