通过ATP和SAM的偶联进行抗病毒TypeIII CRISPR信号传导

2023年10月《Nature》发表一项研究：CRISPR系统在原核生物界中广泛存在，为对可移动遗传元件的适应性免疫提供保护。具有特征基因cas10的TypeIII CRISPR系统使用CRISPR RNA来检测非自身RNA，激活酶Cas10亚基以直接通过固有的组氨酸-天冬氨酸(HD)核酸酶域或通过合成环状寡腺苷酸第二信使以间接方式激活各种辅助效应器来保护细胞免受可移动遗传元件的影响。TypeIII CRISPR系统的一个子集编码了未知的CorA家族膜蛋白和相关的NrN家族磷酸二酯酶，这些蛋白预测将在抗病毒防御中起作用。作者证明来自拟杆菌脆弱亚种的CorA相关TypeIII-B（Cmr）CRISPR系统在在大肠杆菌中表达时，对可移动遗传元件具有免疫力。然而，拟杆菌脆弱亚种的Cmr不会在激活时合成环状寡腺苷酸物种，而是通过将ATP与SAM通过磷酸二酯键结合生成SAM-AMP（SAM也称为AdoMet）。一旦合成，SAM-AMP与CorA效应器结合，可能会破坏细胞膜完整性导致细胞休眠或死亡。SAM-AMP由CRISPR相关磷酸二酯酶或SAM-AMP裂解酶降解，可能提供一个类似于环状寡腺苷酸特异环核酶的“关闭开关”。SAM-AMP因此代表抗病毒信号传导的新型第二信使，可能在不同的细胞环境中发挥不同的作用。