走马观花：库欣综合征

库欣综合征Cushing Syndrome

概述与流行病学

库欣综合征指肾上腺皮质分泌糖皮质激素过多所致的皮质醇增多症。该病较少见， 2-5人/百万/年。库欣综合征的诊治与治疗涉及多个方面，内科医生、内分泌医生、神经外科医生和肾外腺外科医生需共同合作。这种复杂的疾病如需要行肾上腺切除术，泌尿外科医生应了解其复杂的病生理情况，征询各专科的意见。

病生理

肾上腺束状带每天分泌约20 mg皮质醇。其分泌受下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴控制。充分了解此典型的负反馈机制是处理库欣综合征的关键。

正常HPA轴生理

在下丘脑神经支配下，前垂体的促肾上腺细胞分泌ACTH，也即促肾上腺皮质激素。阿黑皮素原proopiomelanocortin（POMC）作为前体分子，经裂解后合成ACTH。ACTH释放的最重要促进因素是促肾上腺皮质激素释放激素corticotropin-releasing hormone（CRH），催产素oxytocin和血管加压素vasopressin也有一定的作用。生理或心理性应激是调节HPA轴活力的最重要因素。ACTH不仅促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素和雄激素，在维持肾上腺皮质活力方面也有重要作用。没有ACTH（如其分泌被外源性类固醇摄入抑制）将中止肾上腺皮质激素分泌，并导致细胞凋亡，但分泌盐皮质激素的细胞除外。除了ACTH，支配肾上腺的内脏神经也影响糖皮质激素的分泌。糖皮质激素与下丘脑和垂体的受体结合，将抑制CRH和ACTH的产生，构成负反馈机制。

图 HPA轴及反馈机制

CRH的分泌严格受下丘脑视交叉上核suprachiasmatic nucleus控制，呈昼夜节律模式。正常人皮质醇的水平，晨时最高，约11PM时最低。这种生理节律即使小幅变动也应属病理性改变。

库欣综合征概况

由于复杂的HPA 轴，肾上腺皮质醇的过度分泌引发系列病变，表现为皮质醇增多症。库欣综合征的病因为分3大类：(1) 外源性；(2) ACTH依赖性； (3)ACTH非依赖性。外源性库欣综合征是医源性糖皮质激素摄入所致。ACTH依赖性库欣综合征的病因是血清促肾上腺皮质激素水平升高，从外部致肾上腺病变，约占内源性库欣综合征的85%以上。ACTH非依赖性库欣综合征则是肾上腺不受外部调节的糖皮质激素过度分泌所致，相对较少见。肾上腺外科医生介入ACTH非依赖性库欣综合征治疗的时间较长，随腹腔镜技术的普及，有些ACTH依赖性库欣综合征也可以行肾上腺手术治疗。

图 皮质醇过量产生的原因

外源性库欣综合征

在西方世界，外源性库欣综合征是皮质醇增多症最常见的类型。合成的糖皮质激素常用于许多疾病的治疗，即使低剂量的外源性类固醇也会导致库欣综合征，不管是口服，局部外用，还是吸入方式。库欣综合征病人应予详细询问病史，医生应警惕，病人可能未意识自己在使用类固醇，如某些草药或喷鼻剂，或偷偷使用糖皮质激素，如为了增强力量。

ACTH依赖性库欣综合征概况

ACTH依赖性皮质醇增多症约占内源性库欣综合征的80% -85%。约80%的ACTH依赖性皮质醇增多症由原发性垂体病变所致，称为库欣病，另一原因是异位ACTH分泌。异位CRH综合征是ACTH依赖性库欣综合征的第3个原因，但极其少见。

库欣病

1932年，神经外科先驱哈维.库欣首先描述此病，库欣病由垂体腺过量分泌ACTH 所致。该病约占内源性库欣综合征的70%。产生促肾上腺皮质激素的垂体微腺瘤最常见，1cm以上的垂体大腺瘤仅占5%。有功能的垂体腺瘤中，15%可以分泌ACTH。产ACTH细胞增生和垂体癌也可过度分泌ACTH，但很少见。

库欣病人中，女性约占2/3。

异位ACTH综合征

非垂体肿瘤产生ACTH也会导致皮质醇增多症。这些肿瘤几乎都是恶性，约占库欣综合征的10%。1960年代，Liddle 等首次描述此病变并命名为异位ACTH 综合征。皮质醇增多症始发及进展差异大，常历经数年，这些肾上腺外恶性肿瘤才被发现，故其诊断困难，易被认为是影像学难确认的亚临床型垂体腺瘤，而成为临床难解谜题。未被诊断的癌症病人在晚期时多已虚弱不堪。由于这些病人的ACTH水平较高，与库欣病相比，其肾上腺的增生更加显著。

图 双侧肾上腺增大伴转移性胰脏腺癌

异位促肾上腺皮质激素释放激素CRH

恶性肿瘤分泌CRH罕见，占库欣综合征不足1%。支气管癌最常见，常同时伴ACTH分泌。

ACTH非依赖性库欣综合征

肾上腺不受调控的过度分泌皮质醇只占内源性皮质醇增多症的一小部分，被称为ACTH非依赖性库欣综合征。这种情况一般为肾上腺肿瘤，极少数为双侧肾上腺病变。

肾上腺肿瘤

肾上腺分泌皮质醇的良性腺瘤约占库欣综合征的10%，多为单侧增生结节，也可有双侧多灶增生。双侧肿瘤者少于10%，诊断难度大。有些肾上腺良性产皮质醇病变在影像学上无表现，被称为亚临床型库欣综合征。

产皮质醇的肾上腺皮质腺癌ACCs 约占伴库欣综合征肾上腺肿瘤病人的8%，是ACCs预后不良的独立预测因素。

肾上腺切除术后，大部分病人的类库欣表现在7-9个月后缓解，也有人可持续数年之久。

ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生AIMAH

双侧ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生占库欣综合征不足1% 。典型表现为多发大结节（可大至4cm）占据肾上腺，每侧肾上腺重超60g。曾有报告，单侧病变在200g以上。影像学上，该病与ACTH依赖性库欣综合征致的肾上腺增大类似，应予鉴别。双侧大结节样增生可以是麦丘恩-奥尔布赖特综合征McCune-Albright syndrome的表现之一，后者还包括：多发性骨纤维性发育不良，皮肤病变和其他内分泌异常。

原发性色素结节性肾上腺皮质病Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease（PPNAD）

与AIMAH 类似，PPNAD 极少见，占库欣综合征不足1%。与AIMAH不同，该病的肾上腺大小仍正常，皮质有黑色或棕色的结节。结节周皮质组织萎缩，肾上腺髓质无累及。约一半的PPNAD属常染色体显性卡尼复合征Carney complex（粘液瘤综合征），卡尼复合征还表现为点状皮肤和粘膜病变和多种肿瘤，包括睾丸支持细胞肿瘤Sertoli cell tumors。另一半PPNAD无遗传性，病因不明。

库欣综合征的临床特点

典型的库欣综合征

临床上库欣综合征病人表现多样，典型的皮质醇增多症症状多为非特异性，如向心性肥胖、满月脸、水牛背、近端肌肉无力、易淤血和腹壁条纹等。有这些症状时，病人应被疑库欣综合征可能，并行进一步筛查。库欣综合征可出现系列全身代谢症状群，如向心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和高血压。

筛查诊断库欣综合征通常非泌尿外科医生职责，多由内分泌科医生完成。但泌尿外科医生应知道，库欣综合征常并发男性性腺功能低下症。男性性欲低下、勃起功能障碍、睾酮水平低和促性腺激素水平低者，应行皮质醇增多症方面的检查。库欣综合征病人中，50%以上并发尿路结石病，结石并类库欣表现者也应行皮质醇增多症方面的评估。有趣的是，这些病人接受库欣综合征方面的治疗将减少结石形成风险，但并未恢复至正常群体的风险水平。

图 皮质醇增多症对各器官的影响

自主皮质醇分泌（亚临床库欣综合征）

无明显类库欣表现的高肾上腺皮质醇血症Hypercortisolemia （过夜小剂量地塞米松抑制试验LD-DST时，皮质醇>1.8 μg/dL AM ）被称为亚临床库欣综合征。这些病人多在常规代谢检查时偶然发现肾上腺肿物，并有高肾上腺皮质醇血症，但无典型的库欣综合征临床表现。过去，该病被称为前库欣综合征、非类库欣样库欣综合征、前临床库欣综合征、亚临床自主糖皮质激素高分泌，以及亚临床库欣综合征。2016年，欧洲内分泌学会和欧洲肾上腺肿瘤研究组的临床实用指南建议采用“自主皮质醇分泌”一词。但文献中，“亚临床库欣综合征”仍被沿用。有研究示，肾上腺偶发瘤群体中，约10%病人有此情况。日常检查中发现有库欣综合征，此时也可诊断为亚临床库欣综合征，如病人有2型糖尿病，血糖控制困难，进一步行皮质醇增多症方面检查，这些病人中，约2%诊断为亚临床库欣综合征。

亚临床库欣综合征行肾上腺切除术可能改善血糖和血压控制，并使体重下降。自主皮质醇分泌病人很少会发展为明显的库欣综合征，故其是否为外科治疗适应症，病人是否从外科手术中获益，这些问题仍有争议。有人提出肾上腺切除术只适于潜在有症状或有临床表现者，如高血压、肥胖、葡萄糖耐受不良和骨质缺乏等。另有人提出外科手术适于所有病人，可预防皮质醇增多症的出现。欧洲内分泌学会和欧洲肾上腺肿瘤研究组的临床实用指南建议是否行肾上腺切除术，需依个体化选择。指南强调，高皮质醇血症术前应确认其为ACTH非依赖性。同时，这些病人应行糖尿病和椎体骨折方面的检查。由于对侧肾上腺功能可能受抑制，亚临床库欣综合征病人在肾上腺切除术后发生肾上腺功能不全的风险比无皮质醇分泌的肾上腺病变者高。

诊断性试验

对于内分泌科医生，库欣综合征的诊断是最复杂和最困难的任务之一，其诊断虽非泌尿外科医生的职责，但泌尿外科医生也应熟悉这些诊断策略及其与皮质醇增多症病因的关系，并精通肾上腺肿物的库欣综合征病人的基本代谢评估。

库欣综合征的确诊

对于可疑库欣综合征者，多种实验室方法可用，其中2种最常用，24小时尿游离皮质醇（UFC）和过夜小剂量地塞米松抑制试验（LD-DST），但前者敏感性差，不适于肾上腺偶发瘤的筛查。午夜唾液皮质醇Late-night salivary cortisol也用于库欣综合征的诊断。二线试验包括：2天小剂量地塞米松抑制试验和午夜血浆皮质醇测定。当前已不建议随机血清皮质醇、血浆ACTH水平，尿17酮类固醇水平、胰岛素耐受试验和洛哌丁胺试验等检查。

病人予小剂量地塞米松，次日晨测血清皮质醇，可了解病人糖皮质激素负反馈系统，无皮质醇增多症者，地塞米松作用于前垂体的促肾上腺皮质细胞，抑制其分泌ACTH，可见血清皮质醇下降。此处应对小剂量概念有所了解，所予的地塞米松是生理需求量的3-4倍，但血清皮质醇测定方法不能测及外源性地塞米松。依常理，ACTH非依赖性库欣综合征和异位ACTH分泌者，皮质醇分泌不受地塞米松抑制，但产ACTH的垂体瘤（库欣病）病人在小剂量地塞米松后不能抑制皮质醇的原因尚未完全清楚，一般认为，此现象与垂体瘤对这种糖皮质激素抑制效应不太敏感有关。

总之，过夜小剂量地塞米松抑制试验无抑制效应者提示库欣综合征。此试验只简单说明库欣综合征的存在，并不能反映皮质醇增多症的病因。

48小时小剂量地塞米松试验临床上做得较少，为二线检查方法。

24小时尿游离皮质醇UFC测定尿中游离有生物活性的皮质醇。血清皮质醇测定游离和结合的皮质醇，与之不同，尿游离皮质醇测定排除了皮质类固醇结合蛋白的影响。此外，该检查包括了24小时的皮质醇分泌，因为皮质醇的分泌有昼夜节律，即使部分库欣综合征病人也有这种节律。泌尿外科医生必须明白此检查不足以诊断亚临床库欣综合征，欧洲内分泌学会反对将之用于肾上腺偶发癌的代谢评估。

午夜唾液皮质醇和午夜血浆皮质醇适用于各种原因的库欣综合征，库欣综合征病人的皮质醇昼夜节律常被干扰，有些人甚至完全没有节律。即使轻度的库欣综合征也难以在夜间抑制皮质醇的分泌。如前所述，库欣综合征病人晨时峰浓度仍在正常范围内，如夜间皮质醇浓度持续升高，则提示皮质醇昼夜节律消失，此与库欣综合征有关。临床上，门诊病人难以行午夜血浆皮质醇测定，于是，午夜唾液皮质醇测定成为更方便的诊断皮质醇增多症的方法。人们应注意其他情况也可以刺激HPA轴，与库欣综合征类似，故确诊皮质醇增多症应由内分泌医生完成。

确认库欣综合征的原因

诊断库欣综合征后，其原因必须予确定。由于此过程相当复杂，有人认为这项工作应由内分泌医生来完成。简而言之，基本流程如下：

首先，通过测定血清ACTH水分，区分ACTH依赖性与ACTH非依赖性。低血清ACTH提示ACTH非依赖性病变，进一步腹部影像学检查确定肾上腺病变。如肾上腺无显著病变，应考虑外源性类固醇或少见的原发性色素结节性肾上腺病PPNAD。PPNAD时，予地塞米松后，24小时尿皮质醇会有延迟升高，该病可依此确诊。肾上腺性库欣综合征病人中，超过10%是双侧肾上腺病变，此时肾上腺静脉取样（AVS）是有效的方法。

鉴别诊断库欣病和异位ACTH 综合征是相当困难的事，因为，依现有的影像学方法，垂体微腺瘤和产ACTH肿瘤不易被发现；同时，影像检查中，肺、胰腺和垂体的偶发病变常见，更加重了诊断迷雾。如普普通人群中，10%有垂体影像异常，而50%的库欣病，其MRI垂体无异常发现。CRH刺激后，直接经岩下窦the inferior petrosal sinus（引流垂体的静脉丛）取样测定ACTH是鉴别库欣病和异位ACTH 综合征的金标准。与外周血比较，岩下窦高ACTH者考虑为库欣病，而与外周血相近者为异位ACTH。

既往，大剂量地塞米松抑制试验（HD-DST）曾用于鉴别垂体和异位ACTH病变，但其临床价值有限。原理论认为，大剂量地塞米松将抑制垂体腺瘤的ACTH的分泌，而异位ACTH不受影响，现发现一些非垂体产ACTH肿瘤有糖皮质激素受体，在大剂量地塞米松试验时，也将减少ACTH的分泌。目前，HD-DST已不是常规方法。

图 肾上腺肿物者确定高皮质醇血症流程图

治疗

库欣综合征的治疗应在多学科合作的框架内进行，基层医生、内分泌医生、神经外科医生和肾上腺外科医生需密切合作。治疗目的包括矫正高皮质醇血症；恢复正常的HPA轴；处理库欣综合征后果。

外源性库欣综合征

矫正外源性库欣综合征需谨慎耐心，糖皮质激素的停止需逐步进行，确保HPA 轴有充分的时间恢复。依不同病人，此过程从数周至数月不等。临床医生须了解类固醇撤退综合征，即使HPA轴测定正常，病人也可能耐受不了类固醇剂量的减少。

ACTH依赖性病变

库欣病

当前，产ACTH垂体腺瘤的标准治疗是经蝶窦外科切除，但治愈率只有60%-80%，复发率达25%以上，术后需长期随访。神经外科手术对垂体大腺瘤效果差，1cm以上的腺瘤在切除后，治愈率低于15%。术后，严重的阿迪森状态常见，需予糖皮质激素补充。垂体腺瘤切除后并发垂体机能减退症，依不同的报告，发生率从低于5%至超过50%。首次手术失败后再手术难度大，成功率差异大，再次术后垂体机能减退症的风险显著增大。补救性放射治疗是一种选择，但病人应被告知ACTH分泌减少较晚，及可能致垂体机能减退症。

图 (A) 哈维行经蝶窦垂体切除术；(B) 经蝶窦通路至垂体的示意图

泌尿外科医生将参与预期行肾上腺切除的治疗，当垂体肿瘤治疗失败时，双侧或单侧肾上腺切除术应予考虑。少见情况下，皮质醇增多症危及生命，需快速处理时，病人也应行肾上腺切除术。此方法的优点是没有术后垂体机能减退症，快速缓解皮质醇增多症的成功率高，但所有的病人需术后长期补充盐皮质激素和糖皮质激素，病人有垂体腺瘤持续进展的风险，导致视交叉受压，眼球运动失能，少数出现颅内高压，称为尼尔森-萨拉萨综合征Nelson-Salassa syndrome，也称尼尔森综合征Nelson syndrome，有报告示，这些病人经双侧肾上腺切除后，尼尔森-萨拉萨综合征发生率为8% -29%不等。有些病人经预防性放疗可阻止这种情况发生，但无公开报告。为防止双侧肾上腺切除后尼尔森-萨拉萨综合征，常规行预防性放射治疗尚有争议。

ACTH依赖性库欣综合征行双侧肾上腺切除时，泌尿外科医生应告诫病人肾上腺组织残瘤风险，当然这情况少见。

异位ACTH综合征

异位ACTH综合征病人在切除原发的产ACTH肿瘤后，皮质醇水平将恢复正常，是目前最好的治疗方法。有报告示，只有10%的病人可以行原发肿瘤切除。对于原发肿瘤难以切除或原发产ACTH病变难以发现者（占35%以上），双侧肾上腺切除术并长期激素补充治疗是合理的先择。

ACTH非依赖性病变

单侧产皮质醇肾上腺肿物可行同侧肾上腺切除术，可行肾上腺部分切除术，保留其他肾上腺组织有必要。双侧肾上腺部分切除治疗产皮质醇肾上腺肿物有文献报告。大结节样肾上腺增生AIMAH和原发性色素结节性肾上腺病PPNAD的标准治疗是双侧肾上腺切除并长期激素补充。单侧切除较大肾上腺治疗AIMAH也有成功的病例报告。

皮质醇增多症的药物治疗

皮质醇增多症的药物治疗用于术前的桥接，或病人无法行手术治疗。常用的阻断类固醇合成酶的药物有甲吡酮metyrapone，氨鲁米特（雄烷氨基导眠能）aminoglutethimide trilostane，米托坦Mitotane，酮康唑ketoconazole和依托咪酯etomidate。高皮质醇血症药物治疗需要丰富的经验，应由内分泌科医生完成。

预后

库欣综合征病人寿命短于皮质醇正常人群。高皮质醇血症的正常化可能降低这种风险，但不能完全根除。即使经治疗后血皮质醇已恢复正常，由经验丰富的医生对病人的心血管风险因素进行积极干预也是重要措施。

本文源自Campbell-Walsh Urology 12th Edition，本章作者Alexander Kutikov MD, FACS, Paul L. Crispen MD, Robert G. Uzzo MD, FACS