72岁老人开刀7次，这次肠镜检查结果令医生惊呆：这是怎么回事？！

患者刘某，72岁，男；

2023-05外院体检，肠镜示“距离造口处10cm盘状略凹陷肿块，菜花状，表面有糜烂坏死，质地硬，易出血”，无腹痛、腹泻，无粘液脓血便，无黑便，无发热、畏寒

结肠镜(2023-06-12，我院)病理：“锯齿状腺瘤，伴部分腺体高级别上皮内瘤变，肠镜取材表浅，不排除深部有浸润性腺癌可能”。

为进一步明确诊断至我科就诊。

既往史：既往7次肿瘤（5次结直肠癌）手术史

家族史：家族内连续两代人患病

入院后诊疗过程-肠镜

肠镜(2023-06-19,本院)示“距造瘘口约10cm处见一大小约2*3cm菜花杨新生物，底覆薄白苔”

入院后诊疗过程-病理

肠镜活检钳深活检病理：“绒毛管状腺瘤伴上皮中-重度异型增生，局部癌变。

EBER阴性，MLH1(+)，MSH2(-)，MSH6(-)，PMS2(+)。

入院后诊疗过程-基因检测

结肠组织基因检测示“胚系MSH2 exon1-2del，MSI-H，TMB=131.61muts/Mb”。

患者基因检测动态对比

临床思考问题

初步诊断：1.结肠癌 cT1N0M0 I期 (RAS BRAF野生型 dMMR MSI-H) ECOG1分  

             2.Lynch综合征

临床问题：

  1、如何确诊Lynch综合征？——它的基因背景及机制详解

  2、 Lynch 与dMMR之间的关系与区别？

  3、该患者使用什么治疗？PD-1抑制剂？

  4、根据患者的基因事件，现行治疗耐药后，HRD相关治疗有意义吗？

     其他治疗？

生信分析

01、如何确诊Lynch综合征？——它的基因背景及机制详解

Lynch综合征定义

1/3的结直肠癌有家族史，约10%的肠癌患者明确与遗传因素相关，可以分为遗传性非息肉病结直肠癌（HNPCC，即Lynch综合征）和息肉性两大类。

Lynch综合征（LS）约占所有大肠癌的 2~3%。是一种常染色体显性遗传综合征，致病基因属于错配修复基因家族(mismatch repair gene，MMR)。

正常人患结直肠癌的风险是 5~6%，而LS人群高至60%。此外，同时增加了罹患胃、子宫内膜和卵巢癌等相关肿瘤的风险。

Lynch综合征相关基因改变

既往报道指出MLH1/MSH2/MSH6胚系突变占所有Lynch综合征基因突变的90%；

Myriad NGS Panel（25-gene panel）检测数据统计显示，MLH1和MSH2突变仅占62%，其余3个基因MSH6/PMS2/EPCAM也很重要。

Lynch综合征肠癌致病分子机制

Lynch综合征通过MMR loss加速癌前结肠息肉恶化，促进体细胞突变累积，从而导致结直肠癌的发生。

Lynch综合征肠癌具有独特的临床特征

LS临床特征[1]：

发病年龄较早，中位年龄约为 45岁；

肿瘤多位于近端结肠；

加速癌变(微小的腺瘤可以更快地发展成癌)

多原发大肠癌明显增多; 

肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高;

病理多表现为低分化腺癌，具有大量的黏液和印戒细胞特征，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集;

预后通常优于散发性大肠癌。

对于符合以上临床诊断标准的个人均应进行LS相关的基因筛查。

携带MMR胚系突变个体随访策略

对于携带有 MMR 胚系突变的个体，建议加强肿瘤的个体化监测，达到早诊早治的目的。

02、Lynch 与dMMR之间的关系与区别？

Lynch综合征是导致dMMR原因之一

Lynch综合征本质上说并不是肿瘤，而是常染色体显性遗传病，其确诊需通过基因检测人的正常细胞DNA的 MMR 基因支持。

Lynch综合征是导致dMMR原因之一，而导致dMMR更重要的诱因是MMR 基因表观修饰的失活。

Lynch患者大多表现为dMMR，但dMMR患者不一定确诊为Lynch。

散发性肠癌表现为dMMR/MSI-H存在多种机制

03、该患者使用什么治疗？PD-1抑制剂？

非转移性dMMR肠癌NCCN治疗建议

NICHE-1：新辅助免疫治疗在肠癌中的首次探索

NICHE-2：MSI-H结直肠癌免疫新辅助治疗再添力证

MPR率高达95%，新辅后W&W或有可能

新辅助免疫治疗在局晚期dMMR肠癌中的疗效和安全性

高TMB与影像学和病理缓解相关

PICC：PD-1联合COX-2抑制剂可以获得更高的pCR率

免疫单药治疗局晚期dMMR/MSI-H CRC的疗效

Lynch相关肠癌与散发性MSI-H肠癌存在异质性

04、根据患者的基因事件，现行治疗耐药后，HRD相关治疗有意义吗？其他治疗？

尼拉帕利与伊立替康联合治疗CRC初步有效

氟唑帕利治疗晚期实体瘤研究中结直肠癌获益不佳

结直肠癌中HRD发生率低，可能不是主要driver因素

转移性dMMR肠癌PD-1阻断进展后CTLA-4挽救有效

一例Lynch综合征患者PD-1/PD-L1抑制剂序贯治疗获益

Summary

Lynch综合征约占所有肠癌的 2%～3%，是由MMR基因变异导致常染色体显性遗传肿瘤综合征。

对于Lynch综合征筛查和诊断需综合临床标准与分子诊断考虑，MMR基因胚系突变是当前诊断金标准。

关于MSI-H/dMMR 肠癌免疫新辅助治疗已有多项研究证据予以支持，部分研究纳入少量LS病例。

本案例患者后续治疗建议：

   1）免疫治疗是首选，可考虑争取实现pCR，术前必要可结合RT±化疗(NCCN)；

   2）结合疗效进一步评估可切除性，考虑手术±IORT或系统治疗或观察；

   3）后线可考虑双免联合或序贯其它类型ICB，有低级别证据支持；

   4）PARPi由于在肠癌中证据有限，且考虑到Lynch患者dMMR可能是早期事件，暂不建议优先考虑。

入院后诊疗

对Lynch综合征的诊断思考

对Lynch综合征的治疗思考

不同MMR蛋白异源二聚体之间存在相互作用