克霉唑阴道片BE指导意见草案

活性成分：克霉唑

剂型、途径：片剂、阴道

推荐研究：1项试验

研究类型：以临床终点的生物等效性（BE）研究

设计：随机、双盲、平行、体内安慰剂对照

规格：100mg（剂量：1×100mg 每日睡前1次，连续7天）

受试者：患有外阴阴道念珠菌感染的绝经后女性

补充意见：具体建议如下

要测量的分析物（在适当的生物流体中）：不适用

基于（90%置信区间）的生物等效性：临床终点

体内测试豁免申请：不适用

溶出度检测方法和取样时间：本药品的溶出度信息可在美国食品药品监督管理局推荐的溶出度方法网站上找到，公众可在以下位置获得：

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/.

对测试药品和参比药品所有规格的12个剂量单位进行溶出度对比检测。规格将在审查简短的新药申请（ANDA）后确定。

关于临床终点的BE研究的其他评论：

1.     仿制药办公室（OGD）建议进行一项临床终点的生物等效性研究，将克霉唑100 mg阴道片剂测试药品与参比药品（RLD）和安慰剂进行比较，每日睡前向阴道内插入一片，连续7天（研究第1天至第7天）。主要评价终点指标治愈检测在研究的第21天至第30天（即在最后一片阴道片剂给药后14至23天的访视时）进行。

2.     入选标准（申请人可增加其他标准）：

a.绝经后女性。

b有症状的外阴阴道念珠菌感染（VVC）的临床诊断在基线时通过阳性KOH湿悬法得到证实（即，当显微镜检查时通过阴道粘膜拭子获得的阴道分泌物，放置在载玻片上用10%室温氢氧化钾（KOH）稀释，观察到丝状菌丝/假菌丝和/或出芽酵母细胞）。

c.研究人员在基线评估时至少存在一种外阴道症状（外阴阴道红斑、水肿或擦伤）。

d.受试者在基线报告时至少有一种外阴道症状（外阴阴道瘙痒、灼烧或刺激）。

e.在基线时，≥50%的受试者应具有至少中度VVC，定义为具有最低复合外阴道体征和症状评分7（见评论#12）。

f.基线巴氏试验报告或前12个月病历报告记录的为“上皮内病变或恶性肿瘤阴性”或“ASCUS非典型鳞状细胞，意义不明”。

3.     排除标准（申请人可增加其他标准）：

a.怀孕或哺乳期女性[注：孕妇可在妊娠前三个月完成后纳入研究。如果纳入孕妇，重要的是所有治疗组中妊娠受试者的比例相似，因为孕妇和非孕妇的治愈率可能不同。]

b.糖尿病患者[注：如果纳入糖尿病女性，重要的是要控制她们的糖尿病，并且所有治疗组中糖尿病受试者的比例相似，因为糖尿病女性和非糖尿病女性的治愈率可能不同。]

c.随机化前7天内使用全身、局部（应用于外阴）或阴道抗生素、抗真菌药物或抗滴虫药物。

d.随机化前3个月内使用任何全身皮质类固醇、免疫抑制或免疫刺激药物。

e.由其他感染引起的合并外阴阴道炎（如细菌性阴道病、阴道毛滴虫、沙眼衣原体或淋病奈瑟菌）。

f.存在另一种阴道或外阴疾病，可能会混淆临床反应的解释。

g.对克霉唑、相关化合物或制剂中的任何成分过敏或有敏感史。

4.阴道分泌物不应作为纳入标准或纳入治疗的疗效评估，因为该症状并不总是与VVC的存在保持一致。

5.基线时阴道真菌培养呈阳性不应作为纳入标准，因为从获得培养样本到收到培养结果之间存在时间滞后。但是，在基线时必须进行阴道真菌培养。应检测确定分离的菌株（例如，白色念珠菌、热带念珠菌，或光滑念珠菌）。只有经过预治疗、基线阴道真菌培养的念珠菌属阳性受试者才应纳入主要终点分析的符合方案（PP）和意向治疗（mITT）人群分析集。

6.提供研究期间禁止使用的处方药和非处方药的清单，例如：

a.用于外阴或阴道的外用产品（如抗生素、抗真菌、抗滴虫、皮质类固醇或抗炎外用产品）

b.研究产品以外的阴道产品（如阴道雌激素、阴道黄体酮、冲洗液、杀精子剂、避孕套、卫生棉条、横膈膜、避孕霜、避孕泡沫或避孕膜）。

c.口服抗生素、抗真菌药或抗滴虫药。

d.口服或注射皮质类固醇或免疫抑制剂。

7.该研究的推荐主要终点是在研究第21-30天进行的访视中治愈的受试者比例（定义为真菌学治愈和临床治愈）。真菌学治疗是指阴道分泌物KOH湿悬试验呈阴性，念珠菌属阴道真菌培养呈阴性。临床治愈定义为以下所有情况：

a.在研究第21至30天的治疗访视测试中，基线得分为1或2（按评论#11中提供的4分制）的任何外阴道体征或症状的得分为0（不存在）。

b.在研究第21-30天的治疗访视测试中，任何基线评分为3（如评论#11中提供的4分制）的外阴道体征或症状的评分为0（无）或1（轻度）。

c.在治疗访视检测中观察到的任何新体征或症状经研究者确定与VVC无关。

d.受试者未使用研究产品以外的任何局部药物治疗（如局部止痛药或皮质类固醇产品）来治疗外阴阴道刺激和/或瘙痒。

8.以下六种外阴道体征和症状中的每一种都应使用公认的量表进行单独评分，然后将其相加以确定复合外阴道体征和症状评分。

a.外阴阴道症状：红斑、水肿或脱落

b.外阴阴道症状：瘙痒、灼烧或刺激

c.评分标准：每一个分数都要客观界定。以下是可接受评分的示例。

0=无（不存在）

1=轻度（轻微）

2=中等（肯定存在）

3=严重（明显、强烈）

9.在研究治疗阶段接受或自行给予局部药物治疗外阴阴道刺激/瘙痒应在mITT和PP集中剔除。

10.基线阴道真菌培养阴性的受试者应停止研究，并从PP和mITT集中剔除，但应纳入安全性分析集。

11.请参阅阿达帕林的产品指南；过氧化苯甲酰局部凝胶0.3%；2.5%用于临床终点的生物等效性研究的统计分析和研究设计的推荐方法。

12.研究数据应以标准格式提交。请参考www.fda.gov上公布的研究数据标准。