FGFR抑制剂为多线化疗进展胆囊癌患者带来持续反应

胆囊癌少见，侵袭性强。目前根治性切除依旧是胆囊癌唯一的治愈方法。然而胆囊癌诊断时多处于晚期，丧失了根治机会。随着二代测序等先进技术的普及，发现胆囊癌存在多种基因和信号通路异常，特异性靶向治疗也在积极研发中。

文献报道一例多线化疗失败的胆囊癌患者，行基因检测发现FGFR基因异常，使用多种FGFR抑制剂具有良好反应。因此对于胆囊癌患者来说，明确全面基因特征至关重要，靶向治疗可为患者带来获益机会。

病例详情

78岁男性，主因腹痛，恶心，腹胀和便秘，于2016年8月入急诊。CT显示肝脏5段处起源于胆囊的占位，肝门和门腔淋巴结受累。PET-CT确定胆囊高代谢肿块，肝门及门腔淋巴结转移。

行超声引导下肝脏活检显示中分化腺癌，免疫组化CK7和CK19阳性，嗜铬素A，突触素，CDX2，TTF1和Napsin阴性。行腹腔镜活检，显示胆囊来源腺癌。基线CA19.9为42.4（正常＜35 U/mL）。

由于广泛转移，患者接受一线吉西他滨+顺铂治疗。但是3个月后复查显示疾病进展（PD）。

2016年12月，患者改为二线mFOLFOX方案化疗。方案耐受性良好，后续复查显示疾病稳定（SD）。CA19.9水平持续，稳定共约18个月。

2018年5月，CT显示原发肿瘤体积增大，伴大网膜结节，考虑PD。行肿瘤组织基因组测序，结果显示FGFR2单氨基酸突变（S252W），微卫星稳定。基于基因检测结果，患者开始口服多激酶抑制剂（MKI）培唑帕尼治疗。治疗耐受性良好，疾病稳定超过2年。

2019年9月，随访腹部盆腔CT显示肝周积液，腹膜转移灶增大，考虑PD。由于肿瘤携带FGFR2异常，患者于2020年2月开始口服选择性FGFR抑制剂Erdafitinib治疗。复查显示肿瘤缩小，反应略差于部分缓解（PR）。患者口服药物治疗1年。

2021年3月复查显示PD，同时CA19.9升高。2021年4月，患者出现转氨酶升高，高胆红素血症，肝内胆管扩张加重，门静脉血栓形成，高钙血症。停止Erdafitinib治疗，行胆管引流，并开始口服抗凝药治疗门静脉血栓。2021年5月出现腹水，需要使用利尿剂，行腹水引流。

由于多线化疗耐药，但是患者对抗FGFR TKI反应持续，考虑换用其他靶向药，行组织和液体活检评估耐药机制。2021年5月患者换用佩米替尼13.5 mg Qd治疗。

基因检测结果显示除了原FGFR2 S252W异常外，还出现其他FGFR2异常（M537I，N549K，N549D，N549T）和RAF1 S257L。讨论换用Futibatinib治疗，或使用佩米替尼联合曲美替尼以抑制下游RAF1突变。患者共完成2周期佩米替尼治疗，除了乏力和甲沟炎无其他不良反应。

由于肝功能衰竭导致的脓毒血症，意识改变和复发性腹水，患者第3周期佩米替尼治疗停止。之后又由于细菌性腹膜炎和痔疮便血。患者肝功能持续恶化，无法接受抗肿瘤治疗，疾病进展。最终患者于2021年7月死亡。

病例讨论

胆囊癌5年生存率仅18%左右，而晚期胆囊癌5年生存率不足2%，不可切除胆囊癌中位生存为6个月左右。基于ABC-02研究，晚期胆囊癌的标准一线治疗方案为吉西他滨+铂类。近来TOPAZ-1研究显示度伐利尤单抗联合化疗可较单纯化疗显著改善总生存（OS）。根据ABC-06研究结果，氟尿嘧啶+奥沙利铂是标准二线治疗。

胆囊癌常见基因异常包括TP53，CDKN2A/B，ERBB2，PI3KCA，ARID1A，KRAS，EGFR，FGFR1-3，BAP1，BRAF和MET。FGFR2蛋白由10号染色体上的FGFR2基因编码，全长蛋白包括细胞外区域，疏水跨膜结构和胞浆酪氨酸激酶域。FGFR和FGF的相互作用导致有丝分裂和分化。FGFR2异常可见于乳腺癌，膀胱癌，胃癌，结直肠癌，子宫癌，皮肤癌等多种实体瘤。

培唑帕尼是抗血管生成MKI，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），血小板源性生长因子受体（PDGFR），c-KIT和FGFR，已经获批用于肾细胞癌和软组织肉瘤。Erdafitinib是一种选择性泛FGFR激酶抑制剂，可用于包括胆管癌在内的FGFR异常肿瘤。一项2期研究纳入一线以上治疗进展的FGFR异常胆管癌患者，10例FGFR2阳性患者接受Erdafitinib治疗的客观反应率（ORR）为60.0%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）为12.35个月。

佩米替尼是一种小分子激酶抑制剂，是第一个FDA批准用于经治FGFR2融合或重排晚期胆管癌患者的FGFR抑制剂。获批是基于FLIGHT 202研究。共纳入107例晚期胆管癌患者，结果显示ORR 36%，中位反应持续时间（DOR）9.1个月。反应患者中，63%反应持续≥6个月，18%反应≥12个月。

这些FGFR抑制剂的耐药机制包括守门突变，旁路活化，多克隆继发性FGFR突变，合并抑癌基因异常如BAP1，CDKN2A/B，PBRM1，TP53等。一系列FGFR2点突变（N549H，N549K，E565A，K641R，K659M）和守门突变（V565F，V565I）可见于可逆FGFR抑制剂耐药后患者。有研究显示联合mTOR/PI3K靶向治疗，免疫治疗，VEGF抑制剂，化疗或换用其他FGFR靶向治疗可能有助于克服耐药。

病例中患者多线化疗后进展，但是对序贯抗FGFR治疗有反应。基因检测显示通过二次FGFR突变发生其他FGFR2异常。加入MEK抑制剂可能有助于克服耐药。一项临床研究显示FGFR2融合患者接受Infigratinib和曲美替尼的FGFR2和MEK1/2联合阻滞疗效优于FGFR2抑制剂或MEK抑制剂单药。

另一个克服耐药的方法是换用不可逆FGFR激酶抑制剂。Futibatinib是一种不可逆FGFR1-4酪氨酸激酶抑制剂，在多种FGFR2融合/重排阳性实体瘤中显示出治疗效果，而以胆管癌最为显著。对于可逆抑制剂耐药的FGFR突变肿瘤，Futibatinib有效。FOENIX-CCA2研究显示其中位PFS 8.9个月，中位OS 20个月。

系列临床研究和该病例证实FGFR2基因异常是胆道肿瘤的重要分子异常，针对性靶向治疗可为患者带来良好临床获益。目前在研FGFR抑制剂包括PRN1371，FINN-2，FINN-3，BLU9931，BLU554等，相关临床试验正在进行中。这些药物将为FGFR异常肿瘤患者带来更多治疗希望。

文章来源于：邱立新医生