谷氨酰胺，一种特殊的氨基酸！

首发于头号药师空间2023.10.16

有一种氨基酸，它并不存在于常见的复方氨基酸注射液中，但它作为人体氨基酸之一,广泛地参与机体的各种生物活动，它就是谷氨酰胺。那谷氨酰胺有什么特殊作用？为什么以丙氨酰谷氨酰胺双肽的形式出现？临床使用时又有什么需要注意的呢？让我们一探究竟！

一、谷氨酰胺的药理作用

肠道是消化和吸收营养素的器官，可维持人体生长发育和生存，也是阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入体内的重要屏障。当肠屏障功能受损时，谷氨酰胺（glutamine，Gln）可为肠黏膜上皮细胞和免疫细胞等快速增长细胞提高能量，从而减少肠黏膜萎缩，发挥维护肠屏障功能，继而减少肠道细菌及内毒素移位，以及改善机体免疫抑制状态等作用。此外Gln也可促进蛋白质合成，减轻氧化应激损害，调控炎性介质的产生和释放^[1]。指南推荐：当机体处于全身炎性反应、创伤及大手术等危重状态时以及在特定疾病状态的患者中，如严重烧伤导致的分解代谢、肿瘤放化疗和炎性肠病导致的肠功能损伤、艾滋病导致的免疫缺陷等情形时，补充Ala-Gln 双肽可以改善氮平衡，维护肠屏障和免疫功能，继而改善患者的临床结局^[2]。

二、丙氨酰胺为什么要搭上丙氨酰？

目前大多数肠外和肠内营养中所使用的商品氨基酸溶液中并不含有Gln，原因有：一是因为Gln在水中不稳定，易分解为对人体有害的焦谷氨酸和氨；二是因为20℃时Gln单体在水中溶解度为36g/L，为降低Gln形成氨和焦谷氨酸的危险性，临床应用Gln时浓度不超过1.0%～1.5%，而提供生理剂量的Gln(20～57g）会增加机体水负荷，某些患者（如心衰、肾衰患者）不能耐受如此大的水负荷^[3]。故Gln不可能作为氨基酸的一种常规成分。

而随着肽类技术的发展，用含Gln的二肽替代Gln可避免上述弊端（如丙氨酰-谷氨酰胺（Ala-Gln）双肽）。该二肽水溶解度高(568g/L)，是游离Gln(36g/L)的16倍，不同的pH值下加热灭菌(120℃,0.5h)，无焦谷氨酸和氨产生；Ala-Gln进入机体后，被许多器官组织中的二肽酶分解为其组成氨基酸--Ala和Gln，仅有微量的二肽从尿中排出，说明Ala-Gln可被有效地利用，避免了因Ala-Gln累积可能产生的损害^[4]。Ala-Gln双肽性质稳定且易溶，能耐受高温消毒，水溶性制剂结构稳定和容易长时间保存，成为临床最常用的剂型。因此，可通过使用丙氨酰-谷氨酰胺（Ala-Gln）双肽来达到补充谷氨酰胺的目的。

三、如何合理使用？

在临床实践中发现，Ala-Gln 双肽在使用剂量、浓度及配伍方面还有诸多不规范和争议之处，主要有：

1、单用Ala-Gln

谷氨酰胺是组成人体蛋白质的 20 种氨基酸之一，相对于必须氨基酸，谷氨酰胺属于非必需氨基酸，在感染、炎症、 代谢应激和营养不良状态下成为条件必需氨基酸。不存在机体仅需要谷氨酰胺而不需要其他氨基酸的情况，因此谷氨酰胺必须与复方氨基酸合用^[5]。临床上常见Ala-Gln双肽与葡萄糖注射液或氯化钠注射液配伍的情况，虽然Ala-Gln双肽与上述溶液配伍24H后性状、pH、渗透压、丙氨酰谷氨酰胺标示含量、有关物质、以及5-羟甲基糠醛等指标并无明显变化^[6]，配伍稳定，但用药的目的，并不是简单的让药物进入体内，而是期望药物在体内发挥预期的治疗疾患的作用，Ala-Gln双肽利用配伍的氨基酸可以改善氨基酸代谢，促进正氮平衡， 补充的谷氨酰胺则沿着期望的代谢途径发挥营养作用。

同时，说明书也提出：在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注^[7]。另外，Ala-Gln双肽的渗透压浓度为为 900～1180 mOsmol/L，而血浆渗透压正常值为280-320mmol/L，单独输注会造成高渗反应。

2、剂量及比例

说明书提出Ala-Gln双肽每日剂量按体重来算应为1.5-2.0ml/kg，相当于0.3-0.4gAla-Gln 双肽，而且Ala-Gln 双肽提供的氨基酸量不应超过总氨基酸量的20%^[7]。随着疾病代谢的不同和研究的深入，剂量和比例方面争议较大，为此指南也作出了规范^[2]：        

剂量方面，Ala-Gln 双肽的药理剂量宜为 0.3～0.5 g/（kg·d），这与说明书相比扩大了剂量范围。还提出特别是处于全身炎性反应、创伤及大手术等应激状态下的患者使用极量0.5g/（kg·d）是安全的,但不建议继续增加剂量。

比例方面，之所以有比例的要求，是因为氨基酸过多或过少均会影响氨基酸的体内代谢，因为机体内氨基酸合成蛋白质是遵守“木桶理论”，即含量最少的氨基酸决定机体蛋白的合成质量与数量^[8]。必需氨基酸、非必需氨基酸和条件必需氨基酸均是氨基酸主要成分，并在人体器官中各成分的占比有严格要求，进而维持人体的正常代谢。当患者其中一种氨基酸成分缺失后，即使增加其他成分氨基酸含量也难以维持三者平衡，且达不到预期治疗效果。回顾国内外文献，Ala-Gln 双肽使用多在 20～30 g/d，占全部氨基酸比例均超过20%，部分为33.3%。中华医学会肠外肠内营养学分会发布的中国老年患者肠外肠内营养应用指南（2020）中推荐氨基酸或蛋白质的供给量为 1.0～1.5 g/（kg·d），按Ala-Gln 双肽为 ≤0.5 g/（kg·d）来计算时，Ala-Gln 双肽占全部氨基酸的比例应为 20%～30%，此剂量范围与更新后的欧盟 Ala-Gln 双肽说明书一致。这相对于说明书要求而言也提高了比例上限。

3、合用氨基酸注意事项

指南及药品说明书^[2,7]均提出，Ala-Gln 双肽慎用于严重肝肾功能损伤的患者。从氨基酸种类和含量来分，其中复方氨基酸注射液可分为肝病适用型氨基酸和肾病适用型氨基酸等。肝病适用型有复方氨基酸注射液（3AA）、复方氨基酸注射液（６AA）、复方氨基酸注射液 （17AA-Ⅲ） 和复方氨基酸注射液 （20AA）等。 肾病适用型有复方氨基酸注射液（9AA） 和复方氨基酸注射液（18AA-Ⅸ）等^[9]。因此 Ala-Gln 双肽并不是跟所有复方氨基酸都可以配伍使用的，比如复方氨基酸9AA，因为9AA是仅含必需氨基酸的制剂，属于肾病适用型氨基酸，一般用于需要优质低蛋白的慢性肾病患者，此类患者不宜选用谷氨酰胺^[5]。

四、总结

丙氨酰谷氨酰胺作为肠外营养的重要组分在诸多危重疾病中发挥着独特的药理作用，可改善临床预后，但在使用细节上尚有不规范之处，需要改善和提高。

参考文献：

[1] 林燕.谷氨酰胺保护肠屏障功能的机制与临床应用研究进展[J].国际儿科学杂志,2017,44(6):385-388.

[2] 朱明炜,杨桦,陈伟,等. 静脉用丙氨酰-谷氨酰胺双肽临床应用专家共识（2021） [J].中华临床营养杂志, 2021,29(4):193-200.

[3] 李幼生,黎介寿.谷氨酰胺二肽的研究进展[J].中华胃肠外科杂志,2002(03):232-233.

[4] 许激扬,许娟,丁玉林.全胃肠外营养药谷氨酰胺及其二肽的生理功能与药效研究[J].药品评价,2004(02):135-137+114.

[5] 曾英彤,周婧.肠外肠内营养临床药学实践共识(2022年版)[J].今日药学,2023,33(06):414-421.

[6] 朱鸿明，赵丹丹，李邦一，等.丙氨酰谷氨酰胺与葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性考察.中国医院用药评价与分析,2015,15(5):595-597.

[7] 丙氨酰谷氨酰胺注射液.Fresenius Kabi Austria GmbH.2017年3月20日修订.

[8] 黄琳,王振江,李玉珍.肠外营养制剂的新进展及其安全应用[J].中国执业药师,2010,7(3):8-12.

[9] 高纯,李梦,韦军民等.复方氨基酸注射液临床应用专家共识[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2019,6(02):183-189.