陈海泉教授：新证据、新视角，探索肺癌筛查和免疫围术期治疗新策略

非小细胞肺癌（NSCLC）已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤之一。通过有效开展肿瘤筛查、及时发现早期肺癌是提高患者生存期的关键。而对于可切除 NSCLC 患者，通过优化新辅助/辅助治疗策略提高治愈率同样是改善患者预后的重点。

由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的 2023 年世界肺癌大会（WCLC）于 9 月 9 日～12 日隆重举行。本次大会中，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授作为亚洲学者代表在「2023 IASLC CT 筛查专题研讨会」和「早期 NSCLC 的围术期治疗」专场中进行报告：肺癌筛查-亚洲视角。丁香园肿瘤时间特邀陈海泉教授对报告内容及相关临床热点问题进行深入解读。

亚洲人群早期肺癌具有不同特征，应发展自身筛查及应对策略

目前肺癌是全球范围内病死率第一高的恶性肿瘤*。肺癌整体预后不佳，5 年生存率仅为 20.5%^[1]。而早期肺癌预后较好，特别是可手术切除的患者有望达到治愈。因此，通过早期筛查及时发现早期肺癌患者可有效降低肺癌死亡率。

目前指导肺癌筛查的研究证据多来自于西方人群。美国预防医学工作组（USPSTF）建议 50～80 岁、具有 20 包年吸烟史、目前吸烟或戒烟不足 15 年人群进行肺癌筛查，筛查内容为每年进行低剂量 CT^[1]。

然而随着流行病学研究的深入开展，逐渐发现亚洲人群肺癌流行病特征和西方人群不同。亚洲 NSCLC 患者中年轻、不吸烟、女性患者占比较高^[2]。且西方肺癌以实性结节为主要表现，而东亚患者肺癌中磨玻璃结节（GGO）表现者明显高发^[3]。

陈海泉教授在「2023 IASLC CT 筛查专题研讨会」中进行报告

陈海泉教授表示，基于这些肺癌流行病学、人口学特征和影像学表现差异，亚洲患者应采用不同的筛查策略。欧美指南建议肺癌高危人群每年进行肺癌筛查。而亚洲患者中，我们提出了「低龄、低频」，可能是更为有效的筛查策略。可以在任何年龄段进行基线筛查，如果未发现异常，可根据不同的年龄段和高危因素，选择间隔 5～15 年后再次进行筛查。

而 GGO 型肺癌的处理同样和实性肺癌不同。陈海泉教授提出「微创 3.0」治疗理念，指明 GGO 型肺癌的处理从既往「器官微创」为核心，已经逐步发展至「器官微创、切口微创和系统微创」的贯穿手术前后的理念。

GGO 型肺癌发生侵犯转移者罕见，因此患者的术前检查应进行简化，不需要进行气管镜、骨 ECT、PET-CT 等检查。术式则采用冰冻病理 + 亚肺叶切除，可以根据具体情况行楔形切除、肺段切除或肺叶切除，更多保留肺功能。同时由于患者预后良好，治愈率高，术后随访也可相应简化。如果不存在危险因素，可以 3～5 年进行随访，以减少对患者正常生活工作的影响。

陈海泉教授团队近年来发展出「治愈窗口期」和「选择性淋巴结清扫」 两个新观念。所谓「治愈窗口期」，需要在发现和处理 GGO 型肺癌的过程中避免过度诊断和过度治疗。首先需要将疾病的自然病程和患者的预期寿命进行比较，以判断疾病是否需要治疗。同时，将过度治疗的概念进行延伸，不能过度扩大手术范围。「选择性淋巴结清扫」属于器官微创。团队发表的前瞻性研究显示纵隔淋巴结转移具有特定模式，部分患者可安全进行选择性淋巴结清扫^[4]，为微创治疗模式提供坚实证据。

陈海泉教授表示「治愈窗口期」战略性理念还需要更多证据支持，需要进行更加细致的系列工作，以彻底改变 GGO 型肺癌的诊断、治疗和随访策略，得到全世界认可。 

免疫及靶向围手术期治疗为可切除 NSCLC 患者带来巨大获益

免疫和靶向治疗已经显著改善了晚期 NSCLC 患者的预后。关于这些药物治疗前移的讨论和探索仍持续进行，以期使更多可切除患者达到治愈。

免疫治疗方面，CheckMate 816、IMpower010 等研究证实免疫新辅助及辅助治疗可为患者带来获益。免疫联合化疗的新辅助治疗模式可较单纯化疗显著改善病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）^[5]。辅助化疗后的辅助免疫治疗也可显著改善 Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者的无病生存期（DFS）^[6]。免疫新辅助 + 辅助治疗模式是否可将获益进一步扩大引发临床广泛关注。

KEYNOTE-671 是一项探索免疫化疗新辅助 + 辅助「三明治」治疗模式的关键 Ⅲ 期研究。Ⅱ、ⅢA 或 ⅢB（N2）可切除 NSCLC 患者随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合含铂化疗 4 周期，手术后接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗 13 周期。结果显示帕博利珠单抗 + 化疗的新辅助/辅助治疗将可切除 Ⅱ～ⅢB 期患者的疾病复发、进展或死亡风险降低 42%（试验组和对照组中位 EFS 分别是：未达到 vs 17 个月，HR 0.58，P < 0.001）（图 1），并显示出总生存（OS）的改善趋势（数据尚不成熟，HR 0.73）（图 2）^[7]。KEYNOTE-671 研究数据令人备受鼓舞，为免疫新辅助治疗 + 辅助治疗模式的应用提供了有力的支持。

图 1. KEYNOTE-671 研究 EFS 结果^[7]

图 2. KEYNOTE-671 研究 OS 结果^[7]

陈海泉教授认为免疫围手术期治疗实现了化疗时代难以达到的疗效终点，为肺癌围手术期治疗带来了显著进步。但是延长生存依旧是治疗中的重要目标，还需要更多时间观察免疫治疗的获益是否能够转化为生存延长。

靶向治疗方面，ADJUVANT，EVAN，ADAURA 等研究证实了靶向辅助治疗为表皮生长因子受体（EGFR）突变患者带来获益，特别是 ADAURA 研究证实了靶向辅助治疗带来生存期延长^[8]。总之，免疫和靶向等新型疗法的围手术期治疗方案为可切除 NSCLC 患者带来了预后的提升，是近年来肺癌治疗中的巨大进步。

KEYNOTE-671 研究证实免疫新辅助/辅助「三明治」模式的获益广泛性

KEYNOTE-671 研究显示免疫化疗方案新辅助/辅助治疗显著改善患者 EFS，将 2 年 EFS 率从 40.6% 提升至 62.4%。亚组分析显示所有预设亚组均具有一致获益，不论病理类型、分期、淋巴结状态、PD-L1 表达和 EGFR/ALK 基因状态（图 3）^[7]，证实这种免疫「三明治」模式可为广泛患者带来获益，是可切除 NSCLC 患者具有普适性的围术期治疗方案。

图 3. KEYNOTE-671 研究 EFS 亚组分析结果^[7]

KEYNOTE-671 研究是目前免疫围手术期治疗 Ⅲ 期研究中唯一将 OS 也设为主要研究终点的临床研究。目前 OS 数据尚不成熟，初步结果显示帕博利珠单抗围术期治疗可将死亡风险降低 27%，将 2 年 OS 率从 77.6% 提升至 80.9%，显示出获益趋势（图 2）^[7]。

同时，帕博利珠单抗组较安慰剂组显著改善 pCR 率（18.1% vs 4.0%）和主要病理缓解（MPR）率（30.2% vs 11.0%），并提高患者的 R0 切除率。探索性分析显示无论患者是否达到 pCR，均具有 EFS 获益。其中达到和未达到 pCR 的患者 EFS HR 分别为 0.33 和 0.69（图 4）^[7]。和既往免疫围术期研究相比，这些疗效终点显示出免疫新辅助 + 辅助治疗的必要性。

图 4. KEYNOTE-671 研究根据 pCR 的 EFS分析结果^[7]

陈海泉教授表示 KEYNOTE-671 研究在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布结果后引发热烈讨论。目前免疫围手术期治疗 NSCLC 还有若干问题需要解答，包括哪些患者更加获益于免疫新辅助治疗，免疫围手术期治疗的 EFS 等获益能否转化为最终 OS 获益等。此外，临床研究结果不能直接进行对比，还需要开展临床研究证实哪种治疗模式更优。

解未及之需，不论 PD-L1 表达，帕博利珠单抗联合化疗均带来显著持续获益

免疫方案的长生存效应已经得到验证。目前免疫联合化疗一线治疗随访时间最长的 KEYNOTE-407 和 KEYNOTE-189 研究 5 年生存数据已经公布，结果显示鳞癌患者中，免疫联合组和化疗组的中位 OS 分别是 17.2 个月 vs 11.6 个月，5 年 OS 率分别是 18.4% vs 9.7%^[9]，非鳞癌患者中两组中位 OS 分别是 22.0 个月 vs 10.6 个月，5 年 OS 率分别是 19.4% vs 11.3%^[10]。无论组织学类型，免疫治疗使患者 5 年 OS 率几近翻番，证实了获益的持续性。

随着精准医学理念的发展，如何更为准确地预测免疫治疗优势人群成为临床中不断追求的目标。多项研究显示 PD-L1 表达水平是良好的免疫疗效预测生物标志物，免疫检查点抑制剂的表现随 PD-L1 表达升高而改善^[11,12]。因此，不同 PD-L1 表达患者的最佳方案需要明确。

对于 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）患者，免疫治疗的作用已经得以确认。KEYNOTE-024 研究随访 5 年结果显示免疫治疗可将生存翻倍，帕博利珠单抗组和化疗的中位 OS 分别是 26.3 个月 vs 13.4 个月（HR 0.62），5 年 OS 率分别是 31.9% vs 16.3%^[13]。对于 PD-L1 ≥ 1% 的患者，免疫方案的疗效也已经毋庸置疑^[9,10,12]。而 PD-L1 阴性患者通常对免疫治疗反应不佳，此类患者的治疗也成为临床中关注的重点。

2023 年 WCLC 会议上公布了 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究中 PD-L1 TPS < 1% 患者接受帕博利珠单抗 + 化疗治疗的 5 年结局汇总分析^[14]。结果显示帕博利珠单抗组和单纯化疗组的中位 OS 分别是 18.3 个月 vs 11.4 个月（HR 0.64），帕博利珠单抗将 PD-L1 阴性患者的死亡风险降低 36%，两组 5 年 OS 率分别是 12.5% vs 9.3%（图 5）。此外，帕博利珠单抗还可显著改善无进展生存期（PFS，6.5 个月 vs 5.5 个月，HR 0.66）、PFS2（14.4 个月 vs 9.2 个月，HR 0.55）和客观反应率（ORR，50.6% vs 33.2%），证实 PD-L1 阴性患者同样可从帕博利珠单抗联合化疗方案中获得长期获益。

图 5. KEYNOTE-189/407 中 PD-L1 阴性患者 OS 汇总分析^[14]

而在 KEYNOTE-671 研究中，帕博利珠单抗围术期治疗也可为 PD-L1 阴性患者带来获益。PD-L1 TPS < 1% 的患者中，EFS HR 为 0.77，帕博利珠单抗可使 PD-L1 阴性人群的复发、进展或死亡风险降低 23%^[7]。

临床中一直在观望 PD-L1 阴性患者接受免疫治疗的疗效，如何有效改善此类患者的预后成为治疗难题。上述多项研究一致证实帕博利珠单抗联合化疗可为晚期及早中期可切除 NSCLC 患者带来显著且持续的获益。因此，帕博利珠单抗方案成为 NSCLC 治疗中的「全能王」，可为不同 PD-L1 表达水平患者带来确切获益。

陈海泉教授也指出，KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 以及 KEYNOTE-671 这些研究的亚组分析为 PD-L1 阴性患者的治疗带来线索。未来有必要继续在此类人群中开展前瞻性研究，以进一步证实免疫方案在患者中的效应。

*数据来源：Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory ( http://gco.iarc.fr)

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