PFS 27.7 个月，肺癌 「 钻石突变 」 迎来新国产靶向药 | WCLC 2023

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因类型。由于 ALK 阳性 NSCLC 患者使用靶向治疗的预后较好，被称为 「 钻石突变 」。

2023 世界肺癌大会（WCLC）上，云南省肿瘤医院的杨润祥教授报告了伊鲁阿克 (WX-0593) 对比克唑替尼一线治疗局部晚期或转移性 ALK+非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 3 期研究结果。

「A Randomized, Phase 3 Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in Locally Advanced or Metastatic ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)」（摘要号：OA03.05）。丁香园肿瘤时间「WCLC 2023 肺癌最强音」栏目特邀杨润祥教授，就研究成果进行精彩解读。

PFS 19.8 个月，新 ALK-TKI 克服克唑替尼耐药

伊鲁阿克是一款新型的 ALK/ROS1 抑制剂，可通过抑制 ALK 和原癌基因 1（ROS1）激酶的磷酸化进而阻断细胞外调节蛋白激酶（ERK）、信号转导子和转录激活子 5（STAT5）以及蛋白激酶 B（AKT）等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

2023 年 6 月 27 日， 国家食品药品监督管理局（NMPA）批准伊鲁阿克用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。

获批上市数据主要基于 II 期 INTELLECT 研究结果，经独立评审委员会（IRC）评估：伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药后疾病进展的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，客观缓解率（ORR）为 69.9%，疾病控制率为 96.6%，中位无进展生存期（mPFS）为 19.8 个月。总生存期 (OS) 正在进一步观察中，初步数据显示，1 年 OS 率为 85.2%，2 年 OS 率为 57.9% ^[1]。

伊鲁阿克显示出良好的颅内抗肿瘤活性，在基线有可测量病灶的脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内客观缓解率为 64% ^[1]。

同时，伊鲁阿克在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 癌患者中也显示出抗肿瘤活性。2022 中国临床肿瘤学会（CSCO）年会公布数据显示，在 50 例既往未使用过克唑替尼的 ROS1 阳性患者中，伊鲁阿克的 ORR 为 74%，DCR 为 96%。中位缓解持续时间为 14.5 个月。9 例克唑替尼耐药的患者中，2 例达到部分缓解，6 个月缓解率为 100% ^[2]。

延长 PFS，克服脑转移，INSPIRE 研究数据公布

INSPIRE 研究（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评价伊鲁阿克对比克唑替尼在既往未接受过 ALK-TKI 治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者中的疗效及安全性。

研究设计

总人群疗效

结果显示，共 292 例患者随机入组并接受了研究药物治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n = 143/149）。截至日期 2022 年 11 月 13 日，伊鲁阿克组的 IRC 中位 PFS 随访时间为 23.98 个月，克唑替尼组为 24.54 个月。IRC 评估的中位 PFS 为：伊鲁阿克 27.70 个月，克唑替尼 14.62 个月。

INSPIRE 研究 IRC 评估的 PFS

IRC 评估的 ORR 为：伊鲁阿克 93.0%。

INSPIRE 研究中整体肿瘤缓解情况

脑转移患者的疗效

同时伊鲁阿克显示出良好的颅内抗肿瘤活性，IRC 按照 RANO-BM 标准评估数据显示，伊鲁阿克组和克唑替尼分别有 11 和 15 例受试者基线有 CNS 靶病灶，CORR 分别为 90.9% 和 60.0%。

INSPIRE 研究中颅内病灶缓解情况

此外，在次要终点 DOR 和颅内疾病控制的数值上，伊鲁阿克也显著优于克唑替尼。伊鲁阿克显示出良好的颅内抗肿瘤活性，对于存在脑转移的患者，有接近 90.9% 的患者颅内肿瘤发生 PR。

而基线有脑转移病灶的患者，使用伊鲁阿克 vs 克唑替尼的 mPFS 为 21.95 个月 vs11.01 个月，差异具有统计学意义。

INSPIRE 研究基线脑转移患者 PFS 数据

安全性

在该研究中，伊鲁阿克组和克唑替尼组 3/4 级不良事件（AE）的发生率分别为 58.7% 和 55.0%。伊鲁阿克组最常见的 3/4 级不良反应为高血压。在本研究中伊鲁阿克的安全性与伊鲁阿克既往研究安全性特征一致，安全性良好，未显示新的安全信号，且较克唑替尼治疗未增加安全性风险。

对于既往未接受过 ALK-TKI 治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者，伊鲁阿克有望成为一种新的、安全有效的治疗选择。

PFS 延长能否助力患者长生存？

杨润祥教授表示，「PFS 的改善与患者的总体生存时间关联性较高，因此 PFS 的改善是一定程度上可以预示着患者的总体生存时间延长，但后续仍然需要继续完成确证性临床试验。

目前，越来越多的抗肿瘤药物临床试验采用了替代终点作为主要疗效终点，并且，不论是国外的药品监管机构，如美国食品药品管理局（FDA），还是我国的药品监管机构均发布了与抗肿瘤药物临床试验终点相关的技术指南，鼓励在临床试验过程中采用合理的替代终点，加快抗肿瘤药物研发。」

INSPIRE 研究的主要研究终点为 PFS（IRC 基于 RECISTV1.1），同步设置多项次要疗效终点并进行敏感性分析、补充分析及亚组分析。

结果显示，伊鲁阿克较克唑替尼显著改善了 PFS，同时在次要终点 DOR 和颅内疾病控制上，伊鲁阿克也显著优于克唑替尼，敏感性分析、补充分析及亚组分析支持主要分析结果，疗效结果较好。

国产 ALK-TKI，为 ALK 阳性 NSCLC 患者带来新选择

伊鲁阿克是我国自主开发的一类抗肿瘤创新药，全国有 42 家中心参与了患者入组，患者群体具有广泛的代表性。因此在剂量选择、给药方案设计等方面更多地考虑了中国患者的特点和中国目前的临床实践。

本次 INSPIRE 研究结果显示出伊鲁阿克治疗一线治疗局部晚期或转移性 ALK+ NSCLC 患者安全、有效，期待为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者提供一个新的治疗选择。

参考文献：

[1] Shi Y, Chen J, Zhang H, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT)[J]. BMC medicine, 2023, 21(1): 72.

[2] 石远凯, 程颖, 等. 伊鲁阿克 (WX-0593) 治疗克坐替尼耐药/未使用过克坐替尼的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的 I 期临床研究. 2022 中国临床肿瘤学会年会.

[3] Yuankai Shi, et al. A Randomized, Phase III Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in ALK TKI-Naïve, Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (INSPIRE). 2023 WCLC. OA03.05.