首例患者死亡 1 年半后，全球第 2 例猪心移植刚刚完成

美国马里兰大学医学中心 9 月 22 日宣布，继去年 3 月全球首例「猪心移植」失败后，本周团队再次将基因工程猪的心脏移植到了人类身上，并取得了初步成功。

据该中心消息，医疗小组在 9 月 20 日经过 8 小时手术完成了本次移植，未见并发症。

截至 22 日下午，患者意识清醒，能够坐位自主呼吸，移植心脏在无支持系统的情况下未见功能异常。

首例猪心移植，术后 2 个月宣告失败

全球第二位「猪心移植」的受者 Lawrence Faucette 是一名 58 岁的男性 ，本月 14 日因心力衰竭入院。

患者情况危急，如不进行心脏移植很可能导致死亡，但因为外周血管疾病和内出血并发症，评估显示他不符合心脏移植手术指征，唯一的希望就是去年才首例应用的试验性治疗——「猪心移植」。

图源：参考资料 1

去年 1 月 7 日，首例「猪心移植」同样来自该团队。

首位患者为一名 57 岁的男性，因严重心力衰竭住院，需进行心脏移植。因不符合常规心脏移植和机械循环支持标准，在申请四个地区和国家级的心脏移植项目审查均遭拒后，马里兰大学医学院的遴选委员会同意考虑试验性的异种心脏移植。

研究团队单一患者研究性新药（IND）申请获 FDA 批准，联用 10 基因编辑猪供体（Revivicor）、人源化抗 CD40 单克隆抗体（Kiniksa Pharmaceuticals）和 XVIVO 心脏灌注系统（XVIVO Perfusion）。

同时，FDA 还评估了研究团队的临床前经验、详细的知情同意书以及监测和预防人畜共患病的计划。在三项机构和一项外部独立的精神病学评估确认患者的知情同意有效后，猪心移植计划顺利获得批准。

移植手术成功进行，术后「猪心」以 70～90 次/分钟保持窦性心律，LVEF 保持正常或高动力状态，心内膜心肌活检未见排斥反应。

但术后第 50 天起，异种移植心脏衍生的游离 DNA (xdcfDNA) 水平、特异性 IgG 和 IgM 的血清水平达到峰值。第 56 天，心内膜心肌活检显示病理性抗体介导的排斥，40% 的心肌细胞坏死，异种移植物最终出现了不可逆转的损伤。

术后第 60 天，经家属同意，生命支持系统撤除，世界首例猪心移植患者宣告死亡。

吸取首例教训，全球第二例做了什么？

首例患者死亡后，对失败原因的探索移一直在进行。

研究团队对患者心脏进行了初步尸检，结果与典型的异种移植排斥不符。患者的主刀医生在美国移植协会的网络研讨会上表示，猪巨细胞病毒可能对心脏移植产生破坏性的影响，也是患者死亡的潜在原因。2022 年 6 月 22 日，NEJM 发表了该病例的详细报告 [2]。

图源：参考资料 2

实际上，在首次移植时，研究团队已对来供体猪的严格饲养包括早期断奶、使用生物安全设施以及对病原体的常规监测，并在术后对患者进行定期检测。

研究人员认为监测结果显示，通过不摄入初乳、早期断奶和使用生物安全设施等饲养方法，可以成功清除猪病毒性病原体。移植 60 天后的检测也印证了病毒没有发生向器官接受者传播。

然而无论有多意外，猪巨细胞病毒的阳性结果都是移植失败的重要「嫌犯」。团队认为，有可能是病毒一直在体内休眠、逃脱了检测，而手术后重新激活，从而出现了破坏性的免疫反应。

根据今年 6 月 29 日发表在《柳叶刀》的又一份病例报告也印证了这一分析：尸检后通过 PCR 对受者各器官和供心进行了猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒的全面评估，均检测到病毒 DNA [3]。

因此，在第二例移植的过程中，团队改良了感染的预防措施。

提供基因工程猪心的生物技术公司 Revivicor 的科学家开发了新的、更灵敏的病毒 DNA 测试，并对供体猪的组织样本进行检测，而不仅仅是鼻拭子。

检测项目中新增了猪巨细胞病毒的抗体，除了是否正在感染，还可以检测出是否曾经被感染过，能更大程度上避免仍然在细胞深处携带潜伏的病原体。

同时，因上述报告中分析发现首例移植体仍存在抗体介导的排斥反应，因此在抗体疗法上，第二例也进行了新的尝试，使用 Eledon Pharmaceuticals 正在开发的一种实验性抗体 tegoprubart，以阻断参与免疫系统激活的蛋白质 CD154。

从一次性试验，到正式临床试验

去年 6 月，NEJM 为病例报告配发的评论文章写道：「无论这次异种移植是否开启了移植的新未来，这份研究都提供了一种新的观察——研究人员如何利用基因生物工程和细胞发育生物学迅速而深刻地解决医学问题。」

马里兰大学医学院心脏异种移植项目负责人 Muhammad Mohiuddin 表示，在第一例失败后，进行第二例试验是一个更加慎重的过程。30 名 FDA 专家组成团队，审查了首例移植获得的 400 多页数据，以及在医院批准第二名患者之前提交的非人类灵长类动物的持续研究。

「正在进行的动物研究目前没有发生死亡，最长的活到了术后 3 个月，顺利的话需要 1～2 年时间获得满足 FDA 要求的数据。」Mohiuddin 介绍。

但本次试验性治疗，再次快速通过了美国 FDA 的 IND 申请。「因为对于像本例患者这样的情形，他们没有两年的时间可以等待，猪心移植的试验性治疗至少可以给他们一个活下去的机会。」

而首例患者去世后，患者儿子在医院发表的声明中同样说道：「我们感谢这次历史性尝试中的每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想以及每一个不眠之夜。我们希望这个故事并非终点，而是希望的开始。」

「猪心移植」项目的长期目标，就是从一次性试验，转向正式的临床试验。

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为移植准备的猪心脏 图源：马里兰大学团队

目前，第二例患者已度过了最初的 48 小时，没有出现超急性免疫排斥反应。

「我们把每一天都当作胜利。」Mohiuddin 表示，医疗团队现在正在密切监测是否有异常心脏活动、感染，或者不再耐受移植器官的迹象，接下来的几周，将至关重要。