IF=8.8分！不怕临床忙，就怕没文章！临床医生这样做也能轻松发高分SCI

对于临床医生而言，手术、值班和论文缺一不可。平时兢兢业业地工作，等到了职称认定和晋升时，大家却面临着被 SCI 论文「卡脖子」的困境。该如何打破职业困境，见缝插针地发表属于自己的 SCI 论文呢？

本次分享的这篇影响因子8.8分，刊登在Nature子刊British Journal of Cancer上的文章：Idroxioleic acid的1 / 2A期试验：一类在难治性胶质瘤中具有抗肿瘤活性的鞘脂调节剂和胶质瘤细胞自噬诱导剂。

这篇文章很好的将药物治疗机制、临床数据和临床疗效联系在了一起，而且科研思路也很经典，值得大家借鉴学习。接下来，就和小编一起来学习一下吧！

背景

胶质瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤。标准治疗包括有手术切除，而对于KPS功能状态评分高的患者，辅助放疗同时可以给予替莫唑胺治疗。WHOiv级胶质母细胞瘤患者的预后较差，其中位总生存期最多为14-18个月，自2005年引入放疗加替莫唑胺的疗法以来也无显著改善预后差的情况。

2 -羟基油酸钠（2-OHOA）在欧盟和美国被授予治疗胶质瘤的孤儿药，是一种新型口服合成羟基化脂肪酸，来源于油酸。2-OHOA是由膜脂质疗法发挥抗肿瘤作用的，通过SMS-1表达激活调节胶质瘤和其他肿瘤中的膜脂组成和结构。2-OHOA调节多种信号转导途径，其中包括RAS / RAF /丝裂原活化蛋白激酶，磷脂酰肌醇3-激酶/ Akt / PTEN / mTOR并在蜂窝和体内人胶质瘤小鼠模型中诱导ER应激，然后细胞自噬死亡。

重要的是，2-OHOA可以穿透血脑屏障，在原位胶质瘤模型中具有活性，既可以作为单一药物，也可以与TMZ联合使用，其中优先被胶质瘤细胞吸收。此外，2-OHOA调节线粒体膜脂质，诱导人胶质瘤细胞氧化磷酸化的解偶联，但不诱导正常细胞。

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研究方法

01研究目的

主要目的是确定2-OHOA的安全性和耐受性，描述最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性（DLT），并确定推荐的2期剂量。

次要目标包括在连续的每日给药计划中表征2-OHOA的单态和稳态药代动力学（PK）谱，并评估其初步抗肿瘤功效。

02受试者选择

纳入年龄≥18岁的组织学或细胞学确诊晚期实体瘤患者，包括标准治疗难治性或没有标准治疗的HGGs。在胶质瘤患者中，纳入了在一线或二线标准治疗后复发或根据 RANO 标准定义的进展的 III 级或 IV 级恶性胶质瘤患者。

主要排除标准：在治疗开始前 4 周内进行抗癌治疗（丝裂霉素和亚硝基脲为 6 周，姑息性放疗和手术为 2 周）;先前抗癌治疗中未解决的 >1 级 NCI-CTCAE;可能改变药物吸收的胃肠道功能障碍;高脂血症病史和/或需要降脂治疗;严重不受控制的心血管疾病;以及近期 CT 或 MRI 显示颅内或肿瘤内出血。

03评估方法和分析标准

不良事件（AE）根据国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03版进行评估。通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）记录疾病。在基线和每两个周期后评估肿瘤，直到根据神经胶质瘤的RANO标准或实体瘤的RECIST1.1进行疾病进展。

📌定义了五个分析人群来分析研究数据：

🔹安全性分析（SAF）人群：接受至少一剂2-OHOA的患者；

🔹意向治疗（ITT）人群：SAF 中具有基线和治疗后肿瘤反应数据或无进展生存（PFS）数据的所有患者；

🔹按方案集（PPS）人群：ITT 人群中所有完全符合纳入和排除标准、未服用违禁药物且未漏诊 >20% 剂量且无重大方案偏差的患者；

🔹PK 人群：接受 2-OHOA 并提供至少一份可评估的给药前和给药后 PK 血液样本且没有影响 PK 数据的主要方案偏差的患者。在 -7 至 -5 天进行空腹磨合剂量、喂食第 1 周期第 1 天剂量并在其中一天至少给予一个给药前和给药后样本的患者被纳入禁食/喂养亚分析；

🔹疗效分析人群包括所有在第1周期至少接受≥80 %剂量给药且至少接受1次研究中肿瘤评估的患者。

04给药设计

2-OHOA以干粉形式在饭后30分钟至2小时以口服混悬液的形式复溶给药，以21天为周期，可以连续重复而不中断治疗，直到满足任何停药标准（疾病的临床或放射学进展，临床上不可接受的毒性或其他“一般”停药标准）。

起始剂量为250 mg BID。较高剂量可采用t.i.d方法给药。采用标准的" 3 + 3 "剂量递增设计，7个队列(每日总剂量500 ~ 16 000 mg)。每个剂量水平招募三名患者，并在第一个治疗周期内观察任何DLT。如果在任何患者中未观察到DLT，则剂量继续到更高的剂量水平。另外三名患者的剂量水平入组，其中三分之一的患者经历了DLT。在每个队列中，患者在第一个和后续患者之间输入≥1周。

为了评估剂量递增决策，患者必须服用≥80%的研究药物或在DLT观察期间经历过DLT。剂量队列递增决策也基于对同期和先前剂量队列所有相关可用数据的临床审查。最大给药剂量定义为在治疗周期1中观察到DLT的剂量水平，每≥33%的可评估患者，MTD定义为低于前者的最高剂量水平。

治疗一直持续到临床或放射疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究者决定。允许修改治疗方案，最多14天的剂量延迟和最多两次剂量减少毒性。如果患者在其初始或当前剂量水平上获得了临床益处，则允许患者内剂量递增，由研究者自行决定并与医学监测员协商。

05药物代谢动力学研究设计

使用经过充分验证的LC-MS/MS评估PK，以测量2-OHOA血液浓度，线性范围为25-1500 ng/ml。PK谱（给药前以及给药后1，2，4，6和8小时）在治疗周期1的第21天和第1天测定。PK数据使用WinNonlin版本6.4通过非区室方法进行分析。达到最大浓度（Cmax）、血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、分布体积（Vd）和间隙（CL）被计算。在剂量递增队列中，在第8天和第15天给药前也测量了谷水平。在扩大的安全队列中，仅测量了第1天的PK概况。在研究访问结束时采集了最终的PK样本。

在前4个剂量队列中也评估了食物对2-OHOA的PK的影响。患者于第1天标准早餐或500 mL Ensure ®后30 min进行8小时 PK监测，并于第-7天单次口服2-OHOA后进行48 小时空腹PK监测。在禁食和非禁食条件下，单次和多次给药后估算标准非房室药动学参数。通过比较第1天和第21天的PK曲线计算累积参数。

结果

01

2-OHOA治疗出现的不良反应事件

在研究的剂量增加或扩大阶段，没有患者因AE或严重AE (SAE)而退出。42例(77.8 %)患者至少经历过1次与研究药物相关的TEAE。最常见的TEAEs是腹泻(28 [ 51.8 % ] )，恶心(18 [ 33.3 % ])和呕吐(17 [ 31.5 % ] )。

这些事件的发生率可能与剂量相关，所有不良反应事件在500 mg/天的剂量时消失，在16000 mg/天的剂量时发生率最高。4例(12.5 %)患者的DLT (腹泻、药物不耐受、呕吐、腹痛)为2级或3级，发生在剂量递增阶段(1例患者每日12000 mg , 3例患者每日16000 mg)的2次2-OHOA最高剂量之后。2例(3.7 %)患者在剂量递增阶段出现TEAE导致剂量降低。11例(20.4%)患者发生TEAE导致研究药物停用。然而，仅有1个事件被评估为与研究药物相关的(在12000 mg日剂量递增队列中,有1例患者发生1级腹泻)。无研究药物相关死亡病例。

02药物代谢动力学结果

PK结果显示，在所研究的剂量范围内，2-OHOA是可以定量的。食物摄入没有改变2-OHOA的口服生物利用度。然而，食物对Tmax (Tmax空腹: 1-1.3 h , Tmax餐后: 1.6-3.2 h , P = 0.0036)造成了统计上的显著延迟。在单次( 250 ~ 4000 mg)和多次(500 ~ 16 000 mg)给药后，Power模型在AUC和Cmax方面显示出剂量正比性。

连续给药后，(Cmax和AUC)的全身暴露量从第1天的第1次给药增加到第21天的最后一次给药。从每天1000 mg开始出现蓄积。连续2次/天和3次/天给药后的蓄积比分别为~ 1.5和2。由于血药浓度-时间曲线在该阶段取样点不足，无法准确测定末端消除半衰期。但从蓄积比来看，有效半衰期在8~9 小时之间。

03

2-OHOA对胶质瘤的治疗效果

21例HGG患者在基线和至少一个基线后的时间点进行了放射学评估，因此被纳入肿瘤反应分析。21例HGG患者中8例(38.1 %)达到RANO标准的部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)。1例患者(1/21)在第1周期和第44周期之间每天1000 mg，然后在第45周期和第48周期之间每天12000 mg，持续PR > 2.5年。21例患者中7例(33.3%)至少有1次疾病稳定报告，其中4例患者达到至少6个月的病情稳定。所有患者均接受过2线及以上治疗，未接受贝伐单抗治疗。6例患者病情稳定，剂量为每日12000 mg及以上。11例(52.4 %)患者获得临床获益，其中PR或SD为最佳肿瘤反应。

该患者使用2-OHOA (500 mg BID)单药治疗后，随着时间的推移，肿瘤持续消退(根据RANO标准，部分缓解)达3年。MRI横断位(上扫描)和矢状位(下扫描)脑图像显示胶质母细胞瘤(红色圆圈)缩小，确定约为初始体积的-93 %。

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小结

在这篇临床研究中，作者的研究思路是从药物的耐受性和安全性评价、药物代谢动力学和药物疗效这三大板块来进行的。首先作者对受试患者进行入组筛选，对于不符合治疗标准和对药物吸收影响的患者进行排除，和对入组的患者类型作出了十分细致且清晰的划分。

在药物剂量研究方面同样是，研究设计分为两个阶段：剂量递增阶段(DE)和在DE确定的最大耐受剂量下的扩展阶段(EP)。作者从患者类型划分，药物剂量递增的药代研究与不良反应情况的关联，和患者治疗后的疗效分析及长期随访这些方面，全方位的对2-OHOA药物临床应用进行了研究报道，进一步清晰展现出2-OHOA药物对胶质瘤的治疗作用。

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