总结宫内输血治疗的相关资料

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胎儿输注红细胞(red blood cell, RBC)是最成功的宫内治疗操作之一。尽管从未开展过随机试验，但观察性研究已明确显示宫内输血(intrauterine transfusion, IUT)可提高严重贫血胎儿的生存率。预防性抗D免疫球蛋白的普遍使用已大幅减少了IUT的需求，但IUT仍是治疗多种原因胎儿重度贫血的基本方式，例如非RhD同种异体免疫、细小病毒B19感染.长期胎母输血、纯合子型a地中海贫血以及偶用于双胎输血综合征和双胎贫血-红细胞增多序列征。

患者选择与操作

妊娠18-35周的重度胎儿贫血最适合IUT。

重度胎儿贫血的诊断-最初是通过测定胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity,MCA-PSV)来识别重度贫血。MCA-PSV>1.50中位数倍数(multiples of the median,MoM)时，应怀疑中至重度胎儿贫血。对于这些病例，接下来通过经皮脐血取样获取胎儿血液，测定实际血细胞比容/血红蛋白。

如果胎儿血红蛋白比胎龄相应平均值低2个标准差，作者会实施首次

IUT。与发生重度贫血(血红蛋白水平比胎龄相应正常平均值低妊娠与发生重度贫血(血红蛋白水平比胎龄相应正常平均值低7g/dL以上)或胎儿水肿(血红蛋白水平通常<5g/dL)时相比，在这种中度血红蛋白水平下降时进行干预的胎儿结局更佳。血细胞比容低于30%也能作为胎儿输血的阈值。

输血路径-IUT的血管内输注方式通常仅限于妊娠18-35周，因为在18周前，相关解剖结构较小会造成技术上的困难，而在35周后，IUT风险高于分娩联合产后输血治疗。在妊娠18周前，已有人采用腹膜腔内输注(intraperitoneal transfusion, IPT)作为过渡性治疗，直至胎龄更大在技术上可采用脐静脉通路。但偶有患者存在极重度同种异体免疫，且既往发生过中期妊娠围生期胎儿丢失，这种情况下采用母亲血浆置换联合或不联合静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin G, IVIG)，可维持胎儿血细胞比容高于危及生命的

水平，直至达到技术上可行IUT的胎龄。

血液制备

同种异体志愿者捐献血液 - 用于IUT的胎儿宫内红细胞输注

血液制备

同种异体志愿者捐献血液 - 用于IUT的红细胞应接受与供者红细胞相同的检测。应与母体血进行交叉配血，以降低新红细胞抗原的致敏风险。

IUT特定的附加要求包括:在有RhD同种异体免疫的情况下，应使用O型RhD阴性供者血液。在有针对其他红细胞抗原同种异体免疫的情况下，使用与妊娠患者交叉配型匹配的制品。当存在多种抗体时，母血可能是最佳的供者红细胞来源。在有Rhc同种异体免疫的情况下，由于RhD阴性、Rhc阴性供者极少，很可能需使用RhD阳性供者血液。

一些中心会基于母亲红细胞表型进行扩大范围的交叉范围。一项研究

显示，针对Duffy、Kidd和S抗原的扩展配型减少了针对这些红细胞抗原的新母体抗体产生60%。

选择巨细胞病毒(cytomegalovirus CMV)抗体阴性的供者血液制品(有条件时)。

如果没有来自CMV血清阴性供者的血液制品，则应常规进行去白细胞

处理以降低CMV风险。

供者血液制品应该为血红蛋白S阴性。

为提高2,3-二磷酸甘油酸水平，从而降低含氧血红蛋白亲和力，捐献的血液应相对新鲜(7日内)。

血液与生物治疗促进协会标准要求，用于IUT的红细胞制品应采用25Gy的y射线辐照血袋的中央部分，以预防移植物抗宿主反应。

洗涤供者红细胞，密封包装的最终血细胞比容为75%-85%，以减少胎

儿输注体积。(而成人用1个单位红细胞的血细胞比容约65%)

母体供血 - 如果满足自体献血的所有先决条件，母亲血液可以用于胎儿输血，但捐献前要求血红蛋白大于12.5g/dL，这使许多孕妇无法作为潜在供者。故建议，献血的孕妇每日摄入产前维生素，并补充铁(硫酸亚铁，一次325mg，每2日1次)和叶酸(1mg/d)。如果患者无法耐受口服铁剂、口服补铁后血红蛋白未见预期升高或没有足够时间口服补铁，则适合使用胃肠外铁剂。因为单次给药即可完全纠正缺

铁。

由于休眠的CMV可以潜伏在多形核白细胞中，所以使用CMV血清学阳性的母血还存在争议。去除白细胞是防止CMV传播的有效机制。使用CMV血清学阳性母血的已知及可能的风险和获益。

优势-使用母体红细胞进行IUT有一些优势:可以消除母体对供者红细胞抗原新发致敏的风险。针对接受IUT孕妇的观察性研究显示，由于带有外来抗原的供者红细胞或带有外来父系抗原的胎儿血液发生胎儿-母体转移，导致约25%的病例产生额外红细胞抗体。 IUT需要通过胎盘穿刺时，这种风险最高。由于其他次要抗原的差异仍然存在，匹配供者与母体的D、C、c、E、e和K抗原并不能消除母体新抗体形成的风险。输注红细胞的半衰期可能较长，这会降低治疗所需IUT总次数。一项研究比较了76例使用母体红细胞的IUT与213例使用供者红细胞的IUT，结果发现在接受母血的胎儿中，IUT操作间期的胎儿血细胞比容下降速率明显更慢，但这种差异直到妊娠33周后才较明显。接受母血的新生儿所需输注量低于接受其他供者输注的新生儿。输注需求降低可能与一个因素相关，即反复献血后母体网织红细胞增多造成所用血液中年轻细胞(半衰期较长)比例较高。血源性病毒感染的传播风险可能较低，但尚未就此进行研究。

采血-与常规献血者的血液捐献不同，妊娠献血者献血时采取左侧卧位，并静脉给予等张液体补充献血量。母亲献血期间无需胎儿监护。标准采血量为(450±45)mL，因为后续的洗涤和浓缩将显著减少用于 IUT的最终容量。捐献单位可等分为两份，冷藏可达42日，但长期冷藏会失去使用新鲜血液的优势。血液可以在采集的6日内冷冻以备日后使用。

处理-与非母体供者血液制品相比，母亲为自己胎儿捐献的血液需接受额外处理。它需要多次洗涤以去除问题抗体。由于母亲与胎儿在多个位点上有同样的HLA，发生移植物抗宿主病的可能性高于使用非亲缘供者血液，后者HLA不匹配使受者免疫系统能够破坏供者淋巴细胞。

但输注前辐照处理的标准做法可预防该并发症。

母亲的兄弟姐妹作为供者 - 若母亲的兄弟姐妹具有与胎儿相合的ABO血型，则可以作为潜在红细胞供者进行检测。如果母亲及其兄弟姐妹的父母是相应低频率抗原的杂合子，那么母亲血清与其兄弟姐妹的红细胞相合的几率是25%。这种方法仅可用于以下罕见情况:出现有临床意义同种抗体且相容的同种异体志愿者供血有限。

操作

医生经验

一项评估采用累积和分析对某家医疗中心内4名操作者进行了IUT“学习曲线”分析，发现有2名操作者分别在实施34和49次手术后达到合格水平。作者推测，个人需要每年实施至少10次操作才能达到合格水平。

母体准备

在一定胎龄，患者和医生同意因胎儿损害而需行紧急剖宫产，这种情

况下，在初次IUT前48小时应给予一段时间的产前皮质类固醇。

嘱患者在操作前6-8小时禁食禁饮。许多医疗中心允许妊娠患者进食清流质直至计划操作前2小时。

如果胎儿已达到可实施紧急剖宫产的胎龄许多医疗中心会在待产和

分娩病房的手术室实施IUT，以防因为严重并发症而需行紧急剖宫

产。

建立静脉通路。一些临床医生会预防性给予抗生素，如第一代头孢菌素(开始操作的1小时内给予1-2g);尚无数据显示这种情况下抗生素预防性治疗的价值。

如果需要减轻母亲焦虑，可予镇静，例如静脉给予咪达唑仑1-2mg

或芬太尼25-50μg。手术室中，可以由麻醉科医师输注瑞芬太尼并予监测。由于其半衰期较短，易于逐步调整剂量以达到期望效果。

选择胎儿穿刺部位 - 可能的胎儿穿刺部位包括脐静脉、腹膜腔、脐动脉和心脏。IUT的不同穿刺位点尚未得到随机试验的比较。

选择胎儿穿刺部位

我们的方法 - 由于胎儿血管内输注(intravascular transfusion, IVT)生存率较高，故作为首选，而不是IPT，特别是对于水肿胎儿。脐静脉是首选的血管穿刺部位，因为与其他血管穿刺部位相比，脐静脉更易于穿刺且更安全。脐动脉穿刺引起心动过缓的发生率高于脐静脉穿刺，可能由肌层痉挛引起。很少实施直接心脏穿刺，因为严重并发症(包括死胎)风险较高。其他考虑因素是胎龄和胎儿腹水。早在中

期妊娠(<22周)进行IVT存在技术困难，特别是在母亲肥胖的情况下。此时如果技术上可行，使用IPT随后进行IVT可能是最佳方式。但胎儿存在腹水时，由于腹膜腔内血液吸收较差，IPT无效，这种情况

应采用IVT。对于大多数患者，作者会采用一种联合方法(IVT，随后行IPT);该方法能使操作间期的胎儿血细胞比容更稳定，可能是因大

腹膜腔内贮存红细胞可以被胎儿缓慢吸收。这样可延长操作间隔期，因此需要的IUT较少。通过IVT给予浓缩红细胞，使胎儿最终血细胞比容达到35%-40%，随后立即采用IPT给予经计算的标准红细胞输注体积(参见下文'计算输注体积')。与单用IVT相比，采用这种方法的输血间隔期胎儿血细胞比容下降显著减少(每日下降0.1% vs 1%)。

脐静脉 - 北美中心通常将胎盘端脐带附着处的脐静脉作为输血部位，而许多欧洲中心选择脐静脉肝内段。两者均合理。

脐带的胎盘附着部 - 作者倾向于在脐带附着胎盘附近的部分进行脐静脉穿刺。在脐带游离中段或在脐带附着靠近胎儿脐部进行穿刺是不可取的，因为这些部位的脐带操作更容易导致胎儿心动过缓。采用脐带游离中段穿刺还有一个问题是，尝试穿刺时容易漂离穿刺针。固定于胎盘处的脐带移动程度最小。如果由于胎儿位置和后位胎盘导致临近脐带附着胎盘部位的脐静脉无法穿刺，在胎儿位置合适时，脐静脉肝内部分是合理的选择。

肝内脐静脉 一 只要胎儿脊柱朝向母体背部，允许进针入肝脏，肝内脐静脉输注可以替代脐带胎盘附着端脐静脉输注。该操作相关胎儿丢失率近似或低于胎盘附着端脐静脉穿刺。

脐静脉肝内部分穿刺的两个优势为:(1)胎儿心动过缓发生率较低，可能原因是该解剖水平不会误穿脐动脉，(2)脐带穿刺部位血液丢失可以从随后的腹膜腔吸收得到补偿，至少是部分补偿。

脐静脉肝内段穿刺的问题是可能增加胎儿疼痛。报道称采取肝内穿刺时，胎儿应激激素去甲肾上腺素、皮质醇和B-内啡肽增加，但采取脐带胎盘附着端穿刺时未见这种反应。另一问题是，与在其他位点

输注相比，肝内脐静脉输注期间胎儿运动造成脱针损伤脏器创伤的风险更高。为了避免这种情况，可以给药引发胎儿肌松，或者在输注期间不要固定输注针位置。

腹膜腔 - IPT可以提供胎儿循坏的间接通路。IPT利用的原理是，腹膜腔中的液体和细胞可以通过膈下淋巴管和胸导管得以吸收。然而，水肿胎儿的淋巴系统很可能存在功能性阻塞，从而妨碍红细胞的良

好吸收。因此，对于最严重贫血和需要治疗的胎儿，IPT无效。一项研究涉及首次输注时匹配了疾病严重程度、胎盘位置和胎龄的水肿和非水肿胎儿，IVT水肿胎儿的生存率约为IPT的2倍，IVT非水肿胎儿的生存率比IPT高13%。鉴于IVT的生存率更高，因此是贫血胎儿

宫内输血的优选方法。然而，如果因胎龄较小或胎儿位置问题导致胎儿血管通路建立困难，IPT仍是可行选择。

计算输注体积

血管内输注 - IVT输血容量取决于初始胎儿血细胞比容、胎儿大小、输注红细胞的血细胞比容，以及目标血细胞比容。所计算的IVT初始输血量是经1次、2次或3次操作输注，因胎龄而异。

计算浓缩红细胞输注容量时，最简单的方法是假设血液制品的血细胞比容约为78%，并运用胎儿初始血细胞比容特定增幅的一系列对应系数来计算需输注的容量。例如，为使体重1000g胎儿的血细胞比容从20%增加到40%，可将0.04(血细胞比容增加20的系数)与1000[估测胎儿体重(estimated fetal weight, EFW)，单位为克]相乘，所得结果为40mL(需要输注的体积)。

胎龄的影响-胎儿血细胞比容通常在妊娠期呈线性增加。正常胎儿血细胞比容在胎龄17周时为(37±4)%，足月时上升到(43±7)%。但紧急纠正重度胎儿贫血可引起显著血流动力学改变。例如，后负荷急速增加引起心输出量显著下降，黏滞度显著增加。这些血流动力学的

突然改变对胎龄较小的胎儿造成极大压力。因此，对于小于24周的胎儿，首次输血的目标血细胞比容通常低于相应胎龄的正常血细胞比

容。

胎龄24周前-目标红细胞比容是首次输血后血细胞比容小于25%或低于输注前的4倍。在48小时内实施第2次IVT，使血细胞比容上升到正常范围，并安排在7-10日后实施第3次IVT。

胎龄24周后-目标血细胞比容为40%-50%，。虽然某些中心会输血至超过血细胞比容生理水平(50%-65%)，但应避免这种做法，因为达到该水平可导致全血黏滞度显著增加，从而可引起并发症。

腹膜腔内输血。公式-数十年前确定的IPT容量公式旨在使红细胞输注量达到最大，同时不因腹内压过高而影响脐静脉血

流。计算方法为胎龄周数减去20，再乘以10。因此，30周的胎儿

接受的输而量为100ml。腹膜贮存的血液预计在7-10日内被吸收。

胎龄的影响-之前的公式不能计算20周之前胎儿的IPT容量。一项病

例系列研究纳入了6例既往妊娠有胎龄20周前重度胎儿贫血(胎儿死亡率4/6)的孕妇，于当前妊娠期在15-21周进行了IPT，使用了血细胞比容为72%-80%的5-10mL供者细胞，并且每周对母体输注IVIG，随后胎儿过渡为采用IVT。6例中有5例的胎儿存活。

技术准备-将子宫移至左侧，以避免主动脉-腔静脉受压，并降低母亲低血压风险。医生应像准备手术一样，进行腹部准备并铺巾。

超声引导和进针-一名术者使用覆盖无菌套的换能器进行连续超声引

导。采用脐静脉进行IUT时，第一术者识别穿刺部位，第二术者做母体皮肤浸润局麻，然后引导一根6英寸的20G穿刺针进入脐静脉。胎龄越小，血管越小，所以如果小于22周，可使用22G穿刺针。

胎儿血样采集-采集初始血样进行全血细胞计数和网织红细胞计数。我们使用手术室附近的便携式自动血细胞计数器，因为能快速获得结

果，而且与旋转毛细管血细胞比容测定法不同，前者能显示平均红细

胞容积(mean corpuscular red cell volume, MCV)，这能够确认获得的血液是胎血而不是母血(MCV100mL则提示胎儿红细胞)。

这需要与医院实验室检查部门合作，安排一名技术员在分析样本前

即运行所需的标准。但两次输血之后MCV就没有帮助，因为胎儿红细

胞已被成人红细胞替换。确认穿刺位置正确的另一种方法是注射生理

盐水并在脐静脉中看到湍流。

胎儿肌松和镇静-抽取血样后，给予短效肌松药以尽量减少胎动，进而减少穿刺针移动。可选方案包括维库溴铵(0.1mq/kg超声EFW)或

苯磺阿曲库铵(0.4mg/kg EFW)。这些药物能够使胎儿肌松可达1-2小时，且心血管影响很小。胎儿肌松似乎可以改善胎儿输注安全性，报道显示可防止80%的操作相关胎心率(fetal heart rate, FHR)变化。

还会给予芬太尼(2ug/kg EFW)用于胎儿镇静(即减弱胎儿生理应激

反应和胎动);芬太尼与肌松药在同一注射器内混合。胎儿的生理应激

反应如果不减弱，可能对发育中的中枢神经系统产生有害影响。

输血-如果证实胎儿贫血，即胎儿血红蛋白比相应胎龄平均值低2个标准差或血细胞比容小于30%，第二或第三术者使用装有三通阀的20mL注射器(通过延长管连接至血袋和穿刺针)，输注浓缩红细胞。为便于操作延长管而不影响穿刺针，采用非鲁尔锁旋塞阀连接操作针与延长管的远端。输注期间，当输注血液与胎血混合时，应该在脐静脉中可见来自操作针的平稳血流。

监测胎心率-应使用彩色血流或脉冲多普勒超声定期监测FHR。针尖处出现涡流(而不是远离针尖持续流入静脉)提示胎儿心输出量下降，应及时评估胎心率是否出现心动过缓。如果发现胎心率减速，应停止输注，然后待胎心率恢复后以较慢速率重新开始输注。然而，若30秒后减速未缓解，应考虑在即将取出穿刺针之前，静脉给予阿托品(20ug/kg EFW)。应将母亲转至左侧卧位，并通过超声持续监测胎心率。如果胎儿心肌收缩力严重下降(即，超声示胎儿房室瓣未打开和关闭)或者胎心率减速持续超过3分钟且无恢复征象，且胎龄超过新生儿可存活胎龄下限，则实施紧急剖宫产。

输血后血样采集-完成输注后，采集另一份胎血样本，检查输血后的血细胞比容。在第2次和后续输血后，作者还进行Kleihauer-Betke试验或胎儿细胞染色(流式细胞术)，以测定成人红细胞的比例，该比例可以提示输血后胎儿红细胞生成的抑制程度。

输血后监测-应在恢复室监测胎心率直到胎动恢复，并记录到无应激试验反应型(采用胎龄对应的标准判定)，随后可让患者出院。

随访-安排在第2日复查超声检查，因为大多数胎儿丢失发生在操作后的24小时内。

计划后续输血 - 目标是保持胎儿血细胞比容高于25%。

第2、3、4次输血-在第1次输血后10日、第2次输血后2周，以及第3次输血后3周给予经验性输血。另一种合理方法是根据胎儿血红蛋白的预期下降来决定输注间隔时间:第1次、第2次和第3次输注后下降速率分别为0.4g/(dL·d)、0.3g/(dL·d)和0.2g/(dL·d)。然而，由于液体从血管外间隙转移到血管内，以及移除穿刺针时脐带穿刺部位出血，操作后即时血红蛋白可能无法反映胎儿稳定时的血红蛋白。

后续输血-后续操作的间隔时间通常可延长至3-4周，因为在3次输血后，胎儿红细胞生成受到抑制，胎血容量主要由供者红细胞构成，没有溶血风险。此时推测，由于红细胞衰老和胎儿生长，胎儿血红蛋白下降速度为0.4g/(dL·d)，血细胞比容下降速度绝对值为1%/d。在胎儿循环中，成人红细胞寿命可能更短。此外，胎儿逐渐长大导致

血管内空间增大，从而在胎儿红细胞生成被抑制时发生稀释性贫血。

不过，血红蛋白下降速率不定，较快的下降速率见于胎儿水肿(每日下降约2%)、持续胎母输血或者母亲产生抗新红细胞抗原的抗体。

多普勒的作用 - 在使用多普勒测量胎儿MCA-PSV以确定重复输血(MCA-PSV>1.5MoM)时机方面，尚无令人信服的支持数据。虽然MCA-PSV大于1.50MoM非常有助于预测胎儿初始输血前的中至重度贫血，但替换为成人红细胞后，胎儿大脑中动脉(MCA)血流会发生变化，所以该阈值预测第2次和后续IUT时机的效能降低。与胎儿红细胞相比，成人红细胞更小，刚性更低，并具有不同的携氧能力和氧输送特性。因此，成人红细胞的流变特性不同于胎儿红细胞。

一项多中心随机试验纳入71例患者，在确定输血间隔时间方面，对比了连续MCA-PSV测定与经计算的胎儿血细胞比容下降速率(每日减少1%);结果显示，两种方法相关的IUT次数、操作相关并发症

发生率和不良婴儿结局发生率相近。在连续MCA多普勒组，婴儿出生时的平均血红蛋白水平更低(10.36g/dL vs 12.03q/dL)，需要新生儿换血疗法的几率更大(40.0% vs 26.5%)，但差异无统计学意义。该结果值得关注，并提示在确定下一次IUT的时机方面，更符合成本-效果的方法应基于操作之间胎儿血细胞比容的预期下降情况。

如果医生选择MCA-PSV来决定第2次输血的时机，我们建议的阈值为1.69MoM.该阈值与已接受过1次IUT胎儿的重度贫血相关。一项研究显示，阈值1.69MoM预测了所有胎儿重度贫血病例，且假阳性率为6%;阈值1.32MoM预测了所有胎儿中度贫血病例，且假阳性率为37%。

作者建议不要使用MCA-PSV来确定第2次IUT后的IUT时机。经过2次IUT后，66%-100%的胎儿红细胞含有成人血红蛋白。这种情况下，大多数红细胞已被供者细胞所替代，MCA-PSV不再能区分轻度贫血与中至重度贫血。一篇纳入12项研究(696例胎儿)的meta分析发现，在预测1次、2次或≥3次输血后的中至重度贫血方面，MCA-PSV>1.50MoM的敏感性分别为78%、74%和60%，而在未输血胎儿中的相应敏感性为86%。因此，在预测第3次及之后的输血时机方面，最好采用预期的胎儿血红蛋白下降速率(每日减少0.3g/dL)。

IUT停止时机 - 通常不在妊娠35+0周后进行IUT。

苯巴比妥 - 在患者接受最后一次IUT后，作者给予苯巴比妥(30mg口服，一日3次，连用10日)，以提高胎儿肝成熟度。对因胎儿溶血性疾病而接受IUT的患者进行了病例系列研究，结果发现与38例未接受苯巴比受患者的新生儿存活者相比，33例分娩前接受苯巴比妥患者的新生儿使用换血疗法的情况明显更少(3/33 vs 16/31)。然而，需要随机试验证实，短期给予苯巴比妥对减少新生儿换血疗法有效。

分娩时机 - 在最后1次IUT后约3周时引产，通常胎龄为37+0或38+0周，或根据标准产科指征行计划性剖宫产。

延迟脐带钳夹 一 对于因红细胞同种异体免疫而接受了IUT的胎儿，延迟脐带钳夹似乎有益。一项观察性研究(72例妊娠)表明，延迟脐带钳夹在唯一一项比较Rh同种免疫婴儿(70例胎龄28-41周的婴儿，其中约一半接受过IUT)延迟钳夹与早期钳夹脐带结局的随机试验中，延迟钳夹脐带提高了出生后2小时的血细胞比容(在这项研究中称为浓缩红细胞容量)，且未显著升高住院期间接受双倍容量换血疗法、部分容量换血疗法的风险，未显著延长光疗时间，也未显著升高14周龄内的输血风险。

特殊人群

多胎妊娠 一 对于多胎妊娠，使用脐静脉肝内部分作为IVT通路可明确辨识输注的对象是哪个胎儿。相比之下，在脐带的胎盘附着处，很难确定哪个胎儿连接哪条脐带。

双绒毛膜双胎-可能有1个或2个胎儿发生贫血，也可能都不贫血。对于双绒毛膜双胎很少出现胎盘内吻合，处理每例胎儿的方式与处理单胎妊娠相同。

单绒毛膜双胎-均受累或均不受累。因为胎盘内吻合几乎普遍存在，测量双胎中最初非IUT目标的胎儿MCA-PSV作为基线。双胎中IUT目标胎儿输血至常规目标血细胞比容后，在患者仍处于操作室时，复测非IUT目标胎儿的MCA-PSV。先前升高的MCA-PSV恢复正常，表明非IUT目标胎儿的疑似贫血已通过双胎间输血得以纠正。尚无关于这些情况下输血总量的具体指南。

有关IUT用于多胎妊娠的报告仅限于双胎的病例描述。迄今报道的最大型病例系列研究只包括5例妊娠:4例双绒毛膜双胎妊娠和1例单绒毛膜双胎妊娠。在这例单绒毛膜双胎妊娠中，对其中的一个胎

儿进行IUT后，随即出现供者红细胞通过胎盘内吻合移动，表现为对双胎中的另一个采集胎血样本时，Kleihauer-Betke染色结果阳性。后续IUT只用对双胎中的一个输血就能取得充足的双胎血红蛋白水

平。

并发症

血管内输注 - 胎儿心动过缓和穿刺部位出血是IUT最常见的并发症，但一般都能缓解。IVT相关的一过性心动过缓发生概率为4%-5%，可能是继发于动脉痉挛。若选择脐动脉输血，此几率会更大。一项研究显示，在135例操作中，5%发生了持续大于1分钟的操作后穿刺部位

出血；但在7例这类出血中，6例出血未导致严重不良事件。

一项研究分析了IVT的操作相关严重并发症发生率;这项研究纳入2001-2015年334例胎儿的937次输血，这些病例来自

荷兰莱顿市胎儿治疗全国转诊中心:

·所有并发症：1.2%

足月前胎膜早破：0.1%

感染：0.1%

紧急剖宫产：0.4%

胎儿丢失:0.6%

这些发生率低于或近似于该中心更早发表的研究。研究者认为这些发生率减少的原因如下:从每年大量操作中获得了丰富的经验，以及避免了可能增加并发症几率的技术，例如脐动脉穿刺、通过羊水中游离脐带环输血，以及在不使用胎儿肌松药的情况下输血。但在最近转诊的患者队列中，重度疾病发生率也更低，例如胎儿水肿及极小胎龄时输血的情况更少见。研究者发现，20周仍具有较高的操作相关并发症风险。胎儿水肿不会增加操作相关并发症风险，但会增加不良结局风险。

其他潜在并发症包括:胎儿脑损伤，可能与血管内容量、血流动力学和/或黏滞度的改变有关;胎动时被针刺伤;胎盘大血管撕裂所致出血;胎母输血，这种情况可能增加母体同种异体抗体滴度和本次妊娠或未来妊娠溶血性疾病的严重程度。

腹膜腔内输血 - 大多数可见于IVT的并发症也可发生于IPT。

一项病例系列研究阐明了IPT特定的操作相关并发症，该研究描述了35例妊娠的77例胎儿IPT结局。5例病例发生输注相关并发症(2例胎儿结肠输注，2例胎儿腹膜后输注，1例胎儿腹壁血肿)，但没有

胎儿死亡，没有胎儿需要紧急分娩，也没有胎儿发生远期后遗症。这些操作在持续超声引导下进行，并加强围产期管理。

同种异体免疫反应妊娠中的结局生存率 - 因同种异体免疫反应而进行IUT时，操作后的总生存率`95%，但可医医疗中心、经验和发生胎儿水肿时的胎龄不同而存在差异。如果重度贫血发生于20周前，则生存率会降低。胎龄较早时胎儿丢失率较高，反映出对极小胎儿实施侵入性治疗技术难度大，并且极不成熟胎儿无法承受严重贫血的血流动力学变化和输血后的血流动力学变化。

某治疗中心的一份报告纳入了1987-2016年645例胎儿，共1852次IUT。重度胎儿水肿定义为存在中度腹水，伴或不伴心包/胸腔积液和头皮水肿;轻度水肿定义为薄薄的一层腹水，伴或不伴心包积液。重度水肿、轻度水肿和无水肿胎儿的生存率分别为67%、95%和96%。1998年以后，胎儿水肿的发生率显著下降，其原因包括:所有孕妇在早期妊娠都接受常规抗体筛查，使用MCA-PSV进行胎儿重度贫血的早期准确检测，以及这些胎儿及时转诊接受了IUT。2011-2016年，115例

胎儿中仅6例发生水肿(5例轻度，1例重度)，所有胎儿均存活。

新生儿输血 - 如果因同种异体免疫而近期接受过IUT，并使得新生儿血细胞比容接近正常水平，则可能无需进行新生儿换血治疗。随着输注的红细胞衰老，大约50%接受宫内输血的婴儿因为IUT导致的

胎儿红细胞生成抑制，以及持续存在未被换血疗法去除的母体抗体，将在1月龄时需要“补足”输血。某些情况下，最高需要4次补足输血，婴儿才开始出现网织红细胞增多和抗红细胞抗体消失。

神经系统结局-IUT的远期问题为，治疗技术的进步使更多濒死和水肿胎儿得以幸存，这些患儿的远期并发症风险可能较高。现有数据比较让人放心，但这些数据限于小型病例系列研究。一项最大型研究(LOTUS研究 )纳入了胎儿/新生儿期接受过IUT治疗溶血性疾病的

儿童，评估了神经发育障碍的发生率及其危险因。在80%的病例中，同种异体免疫与RhD相关，26%的胎儿存在水肿，首次输血时平均胎龄为26周，平均输血次数为3次，所有妊娠均在35-37周分

娩。中位年龄8.2岁(范围为2-17岁)随访时，主要结果如下:

单纯性重度发育延迟-5/291(1.7%)

单纯性脑性瘫痪-2/291(0.7%)

单纯性双侧聋-3/291(1.0%)

脑性瘫痪和重度发育延迟-4/291(1.4%)

复合神经系统发育障碍(脑性瘫痪、重度发育延迟、双侧聋，或者失

明)-14/291(4.8%)

该研究中的重度神经系统发育延迟发生率(3.1%)近似于荷兰一般人群中的发生率(2.3%)。然而，脑性瘫痪发生率(2.1%)高于一般人群预期发生率(妊娠32-36周分娩者为0.7%，妊娠≥37周分娩者为0.2%)。

神经系统发育障碍的主要危险因素是胎儿水肿，9/14(64%)的神经系统发育障碍儿童受胎儿水肿影响，而无障碍儿童为66/277(24%)。多变量回归模型显示，重度胎儿水肿是一种重大独立危险因素，但轻度胎儿水肿不是。红细胞破坏增加引起的高新生儿胆红素水平可能导致听力损失。光疗和换血疗法是防止高胆红素血症所致并发症的两种主要方式，但采取了治疗后，仍偶有听力损失的报道。作者建议进行初步新生儿听力筛查(美国大多数州强制要求)，然后在1岁时复查。

其他结局 - 初步研究表明，胎儿贫血可能对心血管发育有长期影响。然而，尚不清楚这些轻度改变在心血管发育中的临床意义。

总结与推荐

适合行胎儿输血者-妊娠18-35周的重度胎儿贫血最适合宫内输血

(IUT)。当胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)>1.50中位数倍数(MoM)时，我们会采集胎血测定血细胞比容/血红蛋白;如果胎儿血红蛋白比胎龄相应平均值低2个标准差，我们实施IUT.

供血-可使用来自同种异体志愿供者或母亲的浓缩红细胞(RBC)进行

IUT。用于IUT的血液必须接受同任何供者红细胞一样的检测，还要采取IUT血液特有的额外准备。

输注技术:我们建议对胎儿使用短效肌松药(Grade 2C)。减少胎动可以降低并发症风险。

对于水肿胎儿，我们推荐血管内输注(IVT)而不是腹膜腔内输注

(IPT)(Grade 1B)。因为该人群中IVT的生存率明显高于IPT。

我们也建议对非水肿胎儿进行IVT(Grade 2C)。IVT似乎对非水

肿胎儿也更有效，且起效比IPT快，但这两种方法均有效，都可

取。对于大多数患者，会使用一种联合方法(IVT，然后在同

-操作中采用IPT)，因为这可以提供更稳定的操作间期胎儿血细

胞比容。

我们选用靠近脐带胎盘附着处的脐静脉进行IVT，但也可以使用

脐静脉肝内段。切忌穿刺脐动脉，以免造成痉挛。对于20周前疑似胎儿贫血的重度同种异体免疫反应病例，由于此时无法经脐静脉输血，可选择IPT。这种情况下，有人采用了5-10mL的输血量。

目标血细胞比容-我们的目标血细胞比容为40%-50%。IUT的输血量可

以通过公式计算，取决于初始胎儿血细胞比容、胎儿大小、输注红细

胞的血细胞比容，以及目标血细胞比容。

输血计划：我们根据经验在第1次输血后10日、第2次输血后2周，以及第3次输血后3周进行输血。还可以根据胎儿血红蛋白的预期下降来决定输血间隔时间:第1次、第2次和第3次输血后，下降速率

分别为0.4g/(dL·d)、0.3g/(dL·d)和0.2g/(dL·d)。虽然MCA-PSV1.50MoM非常有助于预测胎儿初始输血前的中至重度贫血，但由于成人红细胞替换后，胎儿大脑中动脉(MCA)血流会发生变化，该阈值预测第2次和后续IUT时机的效能降低。如果医生使用MCA-PSV来决定第2次输血时机，我们建议的阈值为1.69MoM，该阈值与已接

受1次IUT的胎儿中至重度贫血相关。我们建议在第2次IUT后不要使用MCA-PSV来确定IUT时机。

并发症-一过性胎儿心动过缓是IUT的最常见并发症，但通常会消退。

操作相关胎儿丢失风险的最佳估计值为1%-2%，操作相关并发症的总

体风险为3%。死亡和并发症大多由胎儿出血、感染和早产导致。

分娩时机与准备

我们在妊娠35+0周后不实施IUT，并在最后1次IUT后约3周

引产，或根据标准产科指征行计划性剖宫产。

最后1次IUT后，我们给予母亲苯巴比妥(30mg口服，一日3

次，连用10日)，以提高胎儿肝成熟度，减少新生儿换血疗法的

需求。

结局

IUT后的总生存率`90%，但可医医疗中心、经验不同和是否有胎

儿水肿而存在差异。首次输血时有水肿的胎儿其生存率低于没有

水肿的胎儿。即使在首次输血时已有胎儿水肿，仍可预计有`90%的存活婴儿神经系统结局正常。