鲍曼不动杆菌药敏显示舒巴坦复方制剂耐药时，是否可以继续使用 ?

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2023--9-07，收录

鲍曼不动杆菌药敏显示舒巴坦复方制剂耐药时，是否可以继续使用 ?

原创 耿江 丁香园感染时间 2023-09-06 20:32 发表于江苏

多重耐药鲍曼不动杆菌（Multidrug-resistant A. baumannii，MDR-AB）是临床实践中经常遇到的现实挑战，特别是对危重病人而言，在很多时候会面临无药可选的境地。

依据 CHINET 2022 年的数据，鲍曼不动杆菌在主要临床分离菌种中排名第五，对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为 71.2% 和 71.9%，只有多黏菌素 B 和替加环素还保持较高敏感率，其中碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）对头孢哌酮-舒巴坦和氨苄西林-舒巴坦的耐药率分别达到：76.6% 和 89%^[1]。

这种情况下是否还可以选用这两种含舒巴坦复方制剂，特别是药敏报告显示耐药的情况下能否选择就成为一个临床关注的重要问题。

01

舒巴坦的抗菌活性和耐药机制

舒巴坦与氨苄西林或头孢哌酮组成固定比例的复方制剂应用于临床，这其中主要是由舒巴坦发挥抗鲍曼不动杆菌的作用。

多项体外试验、动物模型和临床结果显示舒巴坦对鲍曼不动杆菌有独特的抗菌活性， 舒巴坦是一种竞争性的 β 内酰胺酶不可逆抑制剂，在高剂量的时候可以饱和鲍曼不动杆菌的青霉素结合蛋白（PBP1a/1b 和 PBP3），提高成功到达作用靶点的可能性。

鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药机制目前不是很清楚，似乎主要与靶点 PBP1a/1b 和 PBP3 的突变有关，其次是与产生 β 内酰胺酶以及生物被膜（biofilm）的形成相关（舒巴坦是 CRAB C 类和 D 类 β 内酰胺酶的底物）^[2-4]。

02

舒巴坦制剂的药敏折点

CLSI M100（ED33，2023）不动杆菌属抑菌圈直径和 MIC 折点中只有氨苄西林-舒巴坦的折点而欧洲药敏试验委员会（EUCAST）在其折点文件中（V. 13.0）认为不动杆菌属对青霉素类的药敏试验是不可靠的（unreliable），所以目前没有折点数据可以查询。

头孢哌酮-舒巴坦目前在美国和欧洲没有上市，CLSI 和 EUCAST 文件中没有该药物的折点数据。根据《CHINET 中国细菌耐药监测网技术方案》（2022 年版），不动杆菌属中头孢哌酮-舒巴坦药敏试验参考标准与肠杆菌目和铜绿假单胞菌参考标准一样，均与舒普深说明书中敏感范围判断基本一致，详见表 1，表中折点数据均可在相应网站中查询到^[1,5-6]。

03

药敏报告显示耐药是否仍可用

2023 年 6 月 7 日，美国感染病学会 (IDSA) 在其官网^[7]上更新了多重耐药革兰氏阴性细菌感染的治疗指南，就一系列临床关心的问题给出了相应建议。

在 Q5.3 中对氨苄西林-舒巴坦在 CRAB 所致感染的治疗中的作用给出了推荐方案：无论敏感性结果如何，建议高剂量氨苄西林-舒巴坦作为 CRAB 所致感染联合治疗方案的一部份。

指南中推荐的高剂量是指舒巴坦日剂量为 6-9 g，常用的联合治疗药物包括：多黏菌素 B、米诺环素、替加环素和头孢地尔（磷霉素、利福平、美罗培南和亚胺培南-西司他丁不建议包含在联合治疗方案中）。指南专家组之所以推荐高剂量是基于以下两点考虑：

1. 高剂量舒巴坦饱和鲍曼不动杆菌青霉素结合蛋白靶点后的理论获益；2. 目前常用药敏试验方法检测 CRAB 对氨苄西林-舒巴坦的敏感性存在潜在的不准确性，当药敏试验显示不敏感时，高剂量氨苄西林-舒巴坦仍不失为一种有效的治疗选择。

另外，在指南补充材料中，专家组认为：由于氨苄西林-舒巴坦 MIC 试验的不准确性，即使鲍曼不动杆菌对氨苄西林-舒巴坦敏感的，也推荐使用高剂量的氨苄西林-舒巴坦^[4]。

04

推荐的具体给药方案

依据上述指南及其补充材料，如果药敏试验显示对舒巴坦敏感，建议舒巴坦给药日剂量为 6-9 g，如果药敏试验显示耐药或不能确定的情况下，建议舒巴坦日剂量为 9 g。

目前常用的舒巴坦复方制剂有氨苄西林-舒巴坦 (2:1) 以及头孢哌酮-舒巴坦 (2:1 或 1:1)。氨苄西林-舒巴坦（2:1）上述指南推荐的给药方案有：(1)、氨苄西林-舒巴坦 9 g q8 h，输注 4 h 以上；(2)、氨苄西林-舒巴坦 27 g，连续输注；(3)、氨苄西林-舒巴坦 3 g q4h，每次输注 30 分钟以上。

头孢哌酮-舒巴坦，上述指南无推荐给药方案，国内《耐药革兰氏阴性菌感染诊疗手册》（第 2 版）推荐的给药方案为：3.0 g q6h（2:1 制剂）或 2 g q6h（1:1 制剂），静脉滴注。

依据 2020 版《中华人民共和国药典临床用药须知-化学药与生物制品卷》，氨苄西林-舒巴坦和头孢哌酮-舒巴坦中舒巴坦的日推荐最高剂量均为 4 g，远低于 IDSA 指南推荐的给药剂量，因此超剂量使用时需要做好患者知情同意。 

氨苄西林和舒巴坦均主要通过肾脏排泄（>75%）^[3]，以上推荐剂量是基于患者肾功能正常情况下给出的，如果存在肾损伤，目前没有明确的剂量调整方案，需要进一步的文献支持。依据舒普深说明书，在血液透析患者中，舒巴坦的药物代谢动力学特性有明显改变但未给出剂量调整建议，目前亦缺乏相应文献，特别是高剂量舒巴坦使用情况下的文献支持，如果有条件，建议监测舒巴坦血药浓度。

从以上 IDSA2023 指南推荐来看，即使是在药敏报告显示耐药的情况下，大剂量的氨苄西林-舒巴坦仍然可以作为联合治疗方案的一部份用于 CRAB 感染。

头孢哌酮-舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染的数据是有限的，但某些结果可以从氨苄西林-舒巴坦外推得到，因为舒巴坦复方制剂中具有抗不动杆菌活性的是舒巴坦而不是头孢哌酮或氨苄西林^[3]。

因为鲍曼不动杆菌最常从呼吸道标本和伤口分泌物中分离到，所以临床需要区分是否是定植菌还是真正的致病菌，指南只是作为参考依据，实践中可根据具体情况制定给药方案。

END

作者：耿江 深圳市萨米医疗中心(深圳市第四人民医院) 主管药师