《结直肠疾病》：III期老年结肠癌患者辅助化疗不依从性和生存相关的影响因素分析

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

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DCR中文版编者按

III期结肠癌老年患者辅助化疗依从性及生存：术后辅助化疗可显著改善老年III期结肠癌患者的生存，但接受者只有64%。在快速老龄化的人群中，认识到年龄本身不是衰弱度的单一指标，并通过有效的围术期管理让老人术后尽快恢复到术前健康水平，有助于增加老年患者辅助化疗的依从性和获益。

翻译：陈志辉 中山大学附属第一医院，牟廷裕 南方医科大学南方医院

审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院

 摘要 

背景：III期结肠癌的金标准治疗包括手术切除和辅助化疗。尽管辅助化疗能改善III期结肠癌的总体生存率，但据报道其在老年患者中并未得到充分应用。迄今为止，尚无关于III期老年结肠癌患者辅助化疗应用及影响的当代全国性分析。

目的：评估当前III期老年结肠癌患者辅助化疗的应用情况，确定辅助化疗不依从性的相关因素。

设计：回顾性队列研究。

数据来源：使用美国国家癌症数据库进行研究。

患者：2010~2017年间接受根治性手术的65岁及以上的III期结肠腺癌患者。

主要结局指标：pIII期老年结肠癌患者的辅助化疗应用情况、辅助化疗应用的相关因素以及辅助化疗与否对总生存期的影响。

结果：共纳入64 608例患者，64.3%的患者接受了辅助化疗。与未接受辅助化疗的患者相比，辅助化疗显著改善了1、3和5年总生存率（92.8%、75.3%、62.4% vs. 70.8%、46.6%、32.7%；HR=0.475，95%CI：0.459~0.492，P<0.001）。与未接受辅助化疗患者相比，接受辅助化疗的患者年龄较小、女性比例较大、合并症较少（P<0.001）。与辅助化疗不依从性相关的因素包括年龄较大（OR=0.857，95%CI：0.854~0.861）、年收入较低（OR=0.891，95%CI：0.844~0.940）、开放手术（OR=0.730，95%CI：0.633~0.842）、住院时间更长（OR=0.949，95%CI：0.949~0.954），pIIIA（OR=0.547，95%CI：0.458~0.652），及淋巴结 <12枚。

局限：管理数据源存在固有的偏倚及编码错误的风险，以及可分析字段局限。

结论：辅助化疗可显著改善总体生存率，但其在III期老年结肠癌患者中的使用率仅为64.3%。辅助化疗不依从性见于体质极弱和风险最高的患者，包括合并症较多、收入较低和接受开放手术的患者。视频摘要见http://links.lww.com/DCR/C125。

关键词：辅助化疗；结肠癌；结直肠外科；老年；健康研究；III期结肠癌

1、前言

结肠癌是美国第三大常见的致命性癌症¹。目前的全国性数据显示，结肠癌诊断的中位年龄为66岁，其中56%的患者诊断年龄超过65岁（老年人）^1,2。基于证据的指南推荐的治疗方案包括前期的手术切除和根据病理分期进行的辅助化疗（adjuvant chemotherapy，AC）³。对于III期结肠癌，最佳治疗应包括术后化疗，这有助于减少远处转移并提高总生存期⁴。临床实践中的AC效果可能与临床试验中的结果不一致，尤其是在老年患者中，因为这类人群在大多数临床试验中代表性不足⁵。除肿瘤负荷之外，许多老年人身体虚弱，存在合并症，缺乏术前预康复，并且在AC过程中存在身体机能和认知能力下降的风险²。因此，需要对老年患者的治疗风险和获益进行全面评估，以做出真正的共同决策。目前面临的挑战是缺乏数据支持^5,6。

尽管有强力的证据支持AC可以改善III期结肠癌的总生存期，但AC在老年患者中可能并未得到充分应用^7-10。AC的应用率随年龄增长呈逐渐下降趋势，从65~69岁成人的78%降至84~89岁成人的11%^6,11。另外，需要特别考虑老年患者的化疗毒性、生活质量和总体效益，因为他们在生理因素和社会角色方面更加复杂^5,6,9,12-14。甚至可以通过缩短AC时间提高依从性和总生存率，减少副作用^13,15。AC的不依从性可能是由多种因素造成的^9,16。其中的一个合理解释是缺乏有关老年患者AC毒性和疗效的数据¹⁷。影响AC依从性的其他因素包括存在合并症、机体状态、认知状态、社会支持和老年综合征^18,19。迄今为止，尚无关于III期老年结肠癌患者AC应用及影响的当代全国性分析。

本研究的目的是评估III期老年结肠癌症患者目前使用AC的情况，并确定符合条件的患者手术后不使用AC的相关因素。本研究的假设是AC在老年人中未得到充分利用，但其可以改善该人群的总生存率。

2、材料和方法

研究设计和患者群体

本研究为回顾性队列研究，回顾性分析2010~2017年间美国外科学院国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）及其相应的结肠参与者用户文件（participant user file，PUF）。目标人群为接受择期经腹根治性手术、病理III期的结肠腺癌老年患者（根据美国人口普查局，老年定义为65岁及以上，图1）。为了识别病例，我们使用了第三版国际肿瘤疾病分类（ICD-O-3）部位代码C18.1和C18.2~C18.9。对于腺癌的选择，使用ICD-O-3组织学代码8140、8141、8144、8145、8210、8211、8213、8220、8221、8255、8260~8263、8480、8481和8490。排除阑尾癌、组织学非腺癌、未切除肿瘤、局部肿瘤切除、姑息性手术、病理分期为0、I、II和IV期或未知分期。不明原因未化疗、患者因素存在化疗禁忌而未被建议或实施化疗、计划治疗前死亡而未能完成化疗（可能会带来选择偏倚）的病例也被排除在外。未行AC的原因包括：AC不是初始治疗的组成部分，建议AC但未实施，建议AC但患者/监护人拒绝。病例分为AC组和无AC组（补充表1 见 https://links.lww.com/DCR/CXX ）。主要结局指标为病理III期老年结肠癌患者的AC的当前全国使用率。次要结局为AC与否对病理III期结肠癌总生存期的影响，以及AC依从性的影响因素。

变量

人口统计学分析变量包括年龄、性别、种族（高加索人、黑人、其他人）、诊断年份（2010~2017年）和Charlson-Deyo合并症指数（CCI）（0，1/2，3+）。通过医疗保险资格的保险状态确保65岁及以上患者的选择。Charlson-Deyo评分为3分及以上的患者合并归为主要合并症（3+）组，因为超过3分的病例比例很小。收入分为高于和低于NCDB中位数（50354美元）两类。根据NCDB的定义，将机构分为3类：社区项目、学术/研究项目和综合网络。其他数据包括机构位置（东北部、南部、中西部、西部），居住人口密度（大都市县人口>250000居民，非大都市县人口≤250000居民），以及从患者住址到治疗中心的距离（英里）。评估的肿瘤因素包括结肠肿瘤原发部位（右、左）、手术入路（开放、腹腔镜、机器人）、肿瘤大小（<2cm、2~5cm、>5cm）、病理T分期（T1~4）、病理III期亚分期（A、B、C）、肿瘤分级、淋巴结检获数目（<12、≥12）、切缘状态和脉管侵犯（lymphovascular invasion ，LVI）。因为组织学为低分化和未分化的比例太低，我们将其合并为同一变量。住院时间和再入院率作为次要结局进行分析。评估生命状态（死亡、存活）和从诊断到最后一次联系（死亡、审查）的随访时间，以进行生存分析。数据定义与NCDB-PUF数据字典保持一致，除非另有说明（可在线访问：https://www.facs.org//media/files/quality-programs/can）。

统计分析

根据AC状态对数据进行单变量分析。连续变量的描述使用平均值/中位数和标准差/四分位间距，分类变量使用频率百分比。分别使用连续变量和分类变量的Mann-Whitney U检验和卡方检验对AC组和无AC组进行比较。通过log-rank检验比较不同队列间的生存率，并利用Kaplan-Meier方法进行描述。使用Austin检验计算1年、3年和5年总生存率和需要治疗的次数。

采用Cox回归模型确立AC与生存率之间的相关性。确立这种关联性后（补充表2见 https://links.lww.com/DCR/C125 ），我们开发了一个多变量逻辑回归模型来识别与AC相关的变量。由于每个变量都有<5%的数据缺失，因此我们对缺失的数据进行了简单插补。具体而言，连续性变量存在数据偏斜时使用中间数，分类变量使用众数。利用单变量分析中的所有重要变量研发一个完整的模型。使用逐步法减少整个模型Akaike信息标准（AIC），以简化模型。所有的比较都是双侧的，统计的显著性定义为α<0.05。所有分析均使用IBM SPSS 28软件（Armonk，NY）进行。

伦理声明

NCDB已根据《健康保险便携性和责任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act）进行数据去识别化，被我们机构审查委员会豁免（协议#AAAS0160）。

3、结果

根据纳入和排除标准，研究期间共分析了64,608例病理III期的老年结肠癌患者。总的来说，64.3%的患者（n=41 549）接受了AC，而35.7%的患者（n=23 059）未接受AC（图1）。在未接受AC的患者中：21.4%的患者被推荐行AC但患者未接受，原因未说明；12.3%的患者未被推荐行AC；1.1%的患者被推荐行AC，但患者、家属或监护人不同意。Cox回归模型发现AC显著降低患者52.5%的死亡风险（HR=0.475，95%CI ：0.459~0.492；P<0.001）（补充表1）。接受AC较未接受AC的患者总生存率显著延长（图2）。与未接受AC相比，AC可显著改善1年、3年和5年总生存率（92.8%、75.3%、62.4% vs. 70.8%、46.6%、32.7%; P < 0.001）。以需要治疗人数（number needed to treat，NNT）计算老年III期结肠癌患者的AC获益，第一年获益6.9例，3年获益3.5例，5年获益3例。

在未调整的分析中，整个研究期间接受AC和未接受AC的患者之间存在显著差异。AC队列更年轻（73岁vs. 82岁 无AC；P<0.001），更多女性（P<0.001），更多黑人（10.3% vs. 9.4% 无AC；P<0.001），更多其他种族（4.4% vs. 3.9% 无AC；P<0.001），重大合并症比例更低（3.8% vs. 6.0% 无AC；P<0.001）。接受AC治疗的老年患者中等收入比例高于未接受AC的老年患者（58.3% vs. 57.4% 无AC；P=0.024）。AC患者更多在教学/研究医疗机构接受治疗（26.3% vs. 22.9% 无 AC；P<0.001）。两组间在地理位置、城市或农村、到医疗机构的距离方面也存在显著差异。AC组较无AC组更多在非城市地区接受治疗（16.6% vs. 15.4%；P<0.001），且离居住地更远（中位数8.5英里 vs. 7.2英里，表1）。

两个队列的手术和肿瘤学结果有显著差异。总体来看，开放手术的患者大多数是右半、中分化、IIIB期，更多的R0切缘和切除≥12个淋巴结。AC组的微创手术（MIS）率高于无AC组（P<0.001）。与无AC组相比，AC组的肿瘤更小（≤5 cm）和病理T分期更低（P<0.001）。8.2%（n=5 329）的患者出现淋巴清扫数目不足（<12个淋巴结）；AC组的患者更多进行了充分的淋巴结清扫（P<0.001）。91.7%的（n=5 095）的标本切缘阴性，且与较高的AC率相关（92.8% vs. 91.6%无AC，P<0.001）。接受AC的患者住院时间更短（P<0.001）。两个队列的LVI比率和30天内再入院率相当。详见表2。

在限制人口统计学、治疗中心、手术入路和病理等变量后，回归分析发现，Charson-Deyo合并症状态是是否进行AC的最强预测因子。无合并疾病的患者（OR=1.532，95%CI：1.36~1.732，P<0.001）比存在严重合并症的患者接受AC的几率更大。与严重合并症患者相比，存在轻度合并症的患者也表现出同样的情况（OR=1.401，95%CI：1.236~1.586，P<0.001）。与男性患者相比，女性患者接受AC的几率略高。AC的增加会因肿瘤部位而异，右半肿瘤患者比左半患者更倾向于接受AC（OR=1.169，95%CI：1.236~1.586，P<0.001）。肿瘤较小、病理T分期较低的患者接受AC的几率也较高。与AC不依从性相关的因素包括年龄较大（OR=0.857，95%CI：0.854~0.861），年收入较低（OR=0.891，95%CI：0.844~0.940），开放手术（OR=0.730，95%CI：0.633~0.842），更长的住院时间（OR=0.949，95%CI：0.949~0.954），病理IIIA期（OR=0.547，95%CI ：0.458~0.652），和清扫<12个淋巴结（OR=0.790，95%CI：0.724~0.861）（所有P<0.001）。淋巴结清扫不充分的患者接受AC的几率显著降低。治疗年份、种族、MIS手术和切缘状态与是否进行AC无显著相关性（表3）。

4、 讨论

在全国范围内，不到2/3的III期结肠癌老年患者接受了AC，与未接受AC的患者相比，这些患者的总生存率获益超过50%。在该人群中，人口统计学、肿瘤特征和术后结果，包括合并疾病、年龄、手术入路、淋巴结切除状态和住院时间，均影响了AC的比率。

既往的研究，包括NCDB数据库，报道了与年轻患者类似，AC可以提高老年结肠癌患者的生存率^10,12,21,22，这与我们的发现是一致的。但是在全国范围内对AC接受率，特别是老年人中的报道较少。一份关于2003~2013年医疗保险受益人的文章报告了在结肠癌中AC的依从率为52.4% ²³，而在我们的III期患者中AC依从率为64.3%，似乎有所改善。在本研究中，我们试图通过评估不进行AC的原因，以排除那些高危或衰弱，而无法接受化疗的患者，这可能会增加依从性，并解释这种差异。在以往的结肠癌研究中，由于年龄较大、合并疾病、既往或同时接受抗癌治疗以及较差的体力状况，老年患者常被排除在外，因为担心此类患者可能无法完成研究^8,19,24–26。在本研究中，我们假设在试图控制这种偏倚之后，老年患者的AC接受度会更高。然而，基于循证指南，AC不依从率仍然很高⁶。而且，合并疾病仍然与AC的不依从性有很强的相关性，Charlson-Deyo的主要和次要合并疾病显著影响AC的比率，这与既往的报告是一致的²⁴。

在前期工作的基础上，我们计算了AC对总生存率的获益。结果显示与未接受AC的患者相比，AC的患者有显著的1年、3年和5年总生存率获益（分别为92.8%、75.3%、62.4% vs. 70.8%、46.6%、32.7%），这些信息对于外科医生和患者都很重要。在本研究中，1%~21%的未接受AC患者均被推荐进行AC但拒绝。充分了解化疗的风险及获益，70岁以上患者可以在基于氟尿嘧啶不联合奥沙利铂，或在联合奥沙利铂时将治疗从6个月缩减到3个月，有助于III期结肠癌老年患者实现与年轻患者相似的生存结局^26-31。

本研究也存在局限性，NCDB是一个前瞻性收集的的全国注册数据库，仅有有限的数据可以用于分析。录入错误可能是大型数据库固有的局限性。癌症委员会拥有严格的质量控制标准以纠正不一致性和数据缺失，并且，庞大的数据规模也将降低这类错误影响结果的可能性。本文中，肿瘤学结果仅限于总生存，无瘤生存或肿瘤复发时间（TTR）的数据。然而，总生存率可解释治疗的副作用，但TTR中无法显示这一点。此外，由于没有关于AC毒性或不良反应的信息，且这些信息可能影响治疗的完成和总生存率。而且，由于没有变量显示接受AC的患者是否接受了全部疗程，而这可能影响治疗效果的评估²⁷。这些数据缺失可能影响我们的结果，因为以前的研究报告了由于身体虚弱、治疗并发症和缺乏社会及心理支持导致化疗的早期终止³²，但本研究限制了其他的危险因素，如合并症、年龄、肿瘤特征和社会经济地位以减少偏倚。

尽管存在上述局限性，但本工作仍具有重要的临床意义。目前对AC的低遵从情况得到证实，且对该缺乏有效研究的患者亚群增加了相应的基线报道，且AC对总生存率的5年及以上的生存获益得到了展示。由于缺乏高级别证据以指导老年III期患者的AC，这些结果对于老年结肠癌患者的AC咨询和共同决策具有重要意义。结合个体化风险评估工具和优化老年人的手术治疗护理框架，本研究可以为老年结肠癌患者设计最佳的治疗计划以达到最佳疗效。

5、结论

AC可显著改善总生存率和降低老年III期结肠癌患者死亡风险50%以上。尽管有这些益处，仅64.3%的患者接受AC。AC不依从性常见于极度衰弱及高风险的患者，包括严重合并疾病、收入较低和接受开放手术的患者。在老年III期结肠癌患者中，AC的顺应性仍然很低，辨识低依从性的影响因素可以改善AC的顺应性和总生存率。在快速老龄化的美国人群中，适当的III期结肠癌风险-受益评估可能会对增加AC的使用和总生存率产生重大影响。进一步的工作应着重于该人群特定指南的制定、沟通工具的开发和癌症协作，以解决此类癌症患者的差异，并提高生存率。

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